该文档为发表在《cancers》期刊上的一篇综述文章。本文作者为来自瑞典卡罗林斯卡学院的Laia Gorchs和Helen Kaipe，文章于2021年6月15日在线发表。文章聚焦于胰腺癌肿瘤微环境，核心议题是探讨癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）与T细胞之间的相互作用，并特别关注趋化因子在此过程中的角色。这篇综述旨在系统梳理近年来关于胰腺癌中不同CAFs亚群如何调节抗肿瘤免疫，以及如何通过靶向这些相互作用和趋化因子网络来开发新的治疗策略。
胰腺癌的严峻挑战与肿瘤微环境的复杂性 文章开篇即指出胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是预后最差的癌症之一，五年总生存率低于10%。尽管免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）在多种癌症治疗中取得了革命性进展，但在胰腺癌中却收效甚微。一个关键原因在于胰腺肿瘤独特的微环境：其被高度纤维化的间质所包裹，其中活化的癌症相关成纤维细胞构成了肿瘤质量的主要部分。传统上，这种致密的纤维化间质被视为阻碍化疗药物递送和免疫细胞浸润的物理屏障。然而，近年来的研究发现，CAFs的功能远不止于此，它们通过分泌多种因子主动塑造了一个免疫抑制性的微环境，是胰腺癌免疫治疗失败的核心参与者。
CAFs的异质性：从单一敌人到复杂同盟 本文的一个重要核心观点是CAFs并非一个均质的群体，而是具有显著的异质性和功能多样性。文章详细介绍了由Öhlund等人鉴定的两个主要CAFs亚群： 1. 肌成纤维细胞样CAFs：高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），通常定位于紧邻肿瘤细胞巢的区域。新近证据表明，这类CAFs可能通过产生胶原蛋白等细胞外基质成分，在一定程度上限制肿瘤细胞的生长和侵袭，扮演着“约束者”的角色。 2. 炎性CAFs：位于离肿瘤巢更远的间质中。它们分泌大量炎性介质，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、白血病抑制因子（LIF）、CCL2和CXCL2等。这些因子具有促肿瘤生成的功能，是营造免疫抑制微环境的主力军。
文章进一步指出，CAFs的表型具有可塑性，其分化受到微环境信号的调控。例如，IL-1α/JAK/STAT信号通路诱导iCAFs表型，而肿瘤来源的TGF-β/SMAD信号通路则促进myCAFs的分化。此外，单细胞RNA测序研究揭示了更复杂的CAFs亚群，包括具有抗原呈递潜能的CAFs等。这种异质性解释了为何过去单纯尝试“清除”CAFs的策略（如靶向α-SMA+细胞或Hedgehog信号通路）在临床前模型和临床试验中反而导致了更具侵袭性的肿瘤表型和患者生存期缩短。这警示我们，治疗策略需要从“清除”转向“重编程”或“选择性靶向”。
CAFs对T细胞功能的直接与间接调控 本文系统地阐述了CAFs如何通过多种机制抑制抗肿瘤T细胞免疫，这构成了文章的第二个主要观点。 * 间接调控——塑造抑制性的髓系环境：CAFs通过分泌IL-6、LIF、M-CSF等因子，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分化和极化。这些免疫抑制性髓系细胞进而通过耗竭营养物质、释放抑制性细胞因子等方式，抑制T细胞的迁移、活化和增殖。CAFs还可能通过分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等因子影响树突状细胞（DCs）的功能，使其呈现抑制表型，从而削弱初始T细胞的活化。 * 直接调控——抑制T细胞效应功能： * 免疫检查点分子表达：胰腺CAFs表达PD-L1/PD-L2等免疫检查点配体，通过与T细胞上的PD-1结合，直接抑制T细胞功能。 * 分泌抑制性可溶性因子： * 前列腺素E2：由CAFs高表达的环氧合酶-2（COX-2）产生，能抑制T细胞增殖，并上调T细胞上的免疫检查点分子（如TIM-3和PD-1）。 * 转化生长因子-β：CAFs是TGF-β的重要来源。TGF-β不仅能促进纤维化和CAFs活化，还能直接抑制CD8+ T细胞的细胞毒性，并促进调节性T细胞（Tregs）的扩增和功能。 * 影响其他淋巴细胞：CAFs还能增加肿瘤微环境中Foxp3+ Tregs的比例，抑制自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，并可能与γδ T细胞存在双向相互作用，共同促进免疫抑制。
趋化因子：决定免疫细胞空间分布的关键指挥棒 本文的第三个核心观点是，趋化因子及其受体网络在决定免疫细胞（特别是T细胞）在肿瘤微环境中的空间分布方面起着至关重要的作用，而这种分布直接影响免疫治疗的成败。在胰腺癌中，大多数T细胞被“滞留”在肿瘤周围的间质中，难以浸润到肿瘤细胞巢内部。 * CXCL12-CXCR4轴——T细胞的“滞留者”：CAFs（尤其是iCAFs）分泌的CXCL12通过与其受体CXCR4（在T细胞上表达）结合，将T细胞锚定在间质中，阻止其向肿瘤巢迁移。阻断CXCR4可以促使T细胞从间质向肿瘤巢迁移，并与抗PD-1/PD-L1疗法产生协同效应。 * CCL2-CCR2与CXCR2轴——抑制性髓系细胞的“招募者”：CAFs分泌的CCL2通过CCR2受体招募单核细胞至肿瘤，分化为抑制性的TAMs。CXCR2的配体（如CXCL1, CXCL2, CXCL5等）则负责招募MDSCs和中性粒细胞。这些细胞的浸润进一步压制了T细胞的抗肿瘤功能。联合阻断CCR2和CXCR2能改善抗肿瘤免疫和化疗反应。 * CCL5-CCR5轴——双重角色：该轴既能招募效应T细胞，也能招募具有免疫抑制功能的Tregs，并可能直接促进肿瘤细胞增殖和转移，其作用具有复杂性。 * CXCL9/10-CXCR3轴——矛盾的作用：在黑色素瘤等肿瘤中，该轴通常与T细胞浸润和良好预后相关。但在胰腺癌中，研究结果不一。一方面，它们可能招募效应T细胞；另一方面，也可能招募CXCR3+ Tregs，甚至直接作用于表达CXCR3的肿瘤细胞，诱导其对吉西他滨的耐药性。
靶向CAFs与趋化因线的治疗策略与临床转化 文章的第四个主要观点是总结并展望了基于上述科学认知的治疗策略。这些策略可分为两大类： 1. 靶向CAFs及其分泌的免疫抑制因子： * CAFs重编程：使用维生素D类似物（如卡泊三醇）或Rho激酶（ROCK）抑制剂等，试图将活化的CAFs逆转为静止状态，减少纤维化和免疫抑制因子的分泌。 * 靶向特定CAFs亚群：例如，靶向在胰腺CAFs中高表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP），或针对与免疫检查点抑制剂耐药相关的TGF-β+ CAFs亚群。 * 阻断免疫抑制因子：针对IL-6、COX-2/PGE2通路、TGF-β的临床试验正在进行中。虽然早期单药试验效果有限，但将其与免疫检查点抑制剂或化疗联用，在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应，是当前临床研究的热点方向。 2. 靶向趋化因子网络以改善免疫细胞浸润： * 多项临床试验正在评估CXCR4抑制剂（如AMD3100、BL-8040）、CCR2/CCR5抑制剂（如PF-04136309、Maraviroc）、CXCR1/2抑制剂（如SX-682）与PD-1/PD-L1抗体联合治疗的疗效。早期临床试验数据显示，这些联合策略能够改变肿瘤免疫微环境，例如增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润、减少MDSCs和Tregs的数量，部分患者表现出疾病稳定和免疫应答增强的迹象。
文章的价值与意义 本文作为一篇系统性综述，具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它清晰地梳理了胰腺癌肿瘤微环境中CAFs异质性的最新概念，打破了将CAFs视为单一实体的传统观点，强调了针对不同功能亚群进行精准干预的必要性。其次，文章深入整合了CAFs调控免疫的双重机制（直接作用和通过髓系细胞的间接作用）以及趋化因子介导的免疫细胞空间分布调控，为理解胰腺癌免疫豁免特性提供了一个多维度的框架。最后，文章不仅总结了基础研究发现，还全面盘点了与之相关的临床前模型数据和正在进行的临床试验，架起了从基础研究到临床转化的桥梁。它为研究人员指明了该领域尚待解决的关键问题（如不同CAFs亚群在人体内的精确功能、最佳联合治疗靶点的选择等），同时也为临床医生提供了潜在的联合治疗新思路，即通过“软化”或“重编程”间质、破坏免疫抑制网络、引导T细胞归巢等多管齐下的策略，来克服胰腺癌对当前免疫疗法的耐药性，最终改善患者的预后。