CAR-T细胞治疗后弥漫性大B细胞淋巴瘤向低分化肿瘤转分化的病例报告

作者及机构
本病例报告由Nandan Padmanabha（Beth Israel Deaconess医疗中心病理科）、Matthew J. Weinstock（Beth Israel Deaconess医疗中心血液肿瘤科）、Sean Xu、Marcos Lepe、Leslie A. Garrett（Beth Israel Deaconess医疗中心妇产科）、Ulrike P. Kappes及Phillip D. Michaels（Brigham and Women’s Hospital病理科）共同完成，发表于2024年6月的*Journal of Hematopathology*（卷17，页149-153）。

研究背景与目的
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell）疗法是复发或难治性B细胞恶性肿瘤的重要突破，但部分患者治疗后可能出现形态学、免疫表型或基因组异常。本研究报道了一例接受抗CD19 CAR-T治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL, Diffuse Large B-cell Lymphoma）患者，其子宫病灶发生转分化（transdifferentiation），形成不表达任何谱系特异性标志的低分化恶性肿瘤。研究旨在通过多模态诊断技术（免疫组化、荧光原位杂交[FISH]、靶向二代测序[NGS]）揭示CAR-T治疗后肿瘤克隆演化与耐药机制。

病例临床历程
患者为68岁女性，初诊表现为全身淋巴结肿大及脾肿大，活检确诊为生发中心型DLBCL（Hans算法分型），FISH检测到IGH::BCL2融合但无MYC重排。经6周期化疗免疫疗法（DA-EPOCH-R方案）后，PET显示腹膜后及脾脏病灶进展。后续接受利妥昔单抗联合来那度胺治疗，但出现中枢神经系统浸润，最终接受抗CD19 CAR-T（lisocabtagene maraleucel）治疗。CAR-T后子宫病灶显著增大，病理分析显示两种不同形态的肿瘤细胞群：
1. 低分化肿瘤：表现为中等至大细胞，无腺体形成，免疫表型为Synaptophysin、PAX-8、CD56阳性，但CD45、CD19、CD20等B细胞标志缺失。
2. 血管内DLBCL：保留经典B细胞标志（CD20、PAX-5、BCL2等）。

研究方法与结果
1. 免疫组化与FISH：
- 低分化肿瘤与DLBCL共享IGH::BCL2融合，证实克隆同源性，但前者B细胞标志（如CD20）显著下调。
- 新发现PI3K通路相关突变（PIK3R1）及B细胞身份基因（如PAX5）变异，提示CAR-T耐药机制。

1. 靶向NGS：
   
   • 低分化肿瘤新增BCL7A致病突变（已知与侵袭性B细胞淋巴瘤相关），以及FAT3和EED意义未明变异。FAT3变异此前在CAR-T后转分化的肉瘤病例中有报道，可能参与表型转换。
     

讨论与意义
1. 转分化机制：
- 表观遗传重编程可能是表型转换的核心，如Synaptophysin和CD56的表达提示神经内分泌分化倾向。
- 利妥昔单抗与CAR-T的联合压力可能筛选出B细胞程序下调的耐药克隆。

1. 诊断挑战：

   • 小活检可能遗漏形态异质性，需多部位采样以避免误诊（如将低分化肿瘤误认为原发神经内分泌瘤）。
     

2. 临床启示：

   • CAR-T后复发肿瘤的基因组复杂性（如IGH::BCL2保留但表型丢失）需整合分子与病理分析。
     
   • PI3K通路突变和B细胞标志下调可作为潜在耐药标志物。
     

研究亮点
1. 首例DLBCL向低分化神经内分泌表型转分化的报道，拓展了CAR-T后肿瘤演化认知。
2. 多模态诊断（免疫组化、FISH、NGS）揭示了克隆关联与耐药突变共存的现象。
3. 提出“免疫治疗压力驱动表型转换”假说，为后续耐药研究提供方向。

学术价值
本研究强调了CAR-T后肿瘤异质性的诊断陷阱，并为理解淋巴瘤转分化机制提供了分子层面的证据，对优化复发患者的精准诊疗具有重要参考价值。