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作者与机构
本文由Mihaela Aldea（法国古斯塔夫·鲁西研究所肿瘤内科）、Fabrice André（法国巴黎萨克雷大学）、Aurélien Marabelle（古斯塔夫·鲁西药物开发部）等多位作者合作完成，发表于2021年4月的《Cancer Discovery》期刊10周年特刊。

主题与背景
论文题为《克服肿瘤靶向与免疫靶向治疗的耐药性》，系统综述了癌症治疗中耐药性的分类、机制及应对策略。随着靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，耐药性成为导致治疗失败的核心问题。作者从分子生物学和肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）角度，解析了原发性耐药（primary resistance）与获得性耐药（acquired resistance）的差异，并探讨了跨癌种的共性规律。

主要观点与论据

1. 耐药性的分类与驱动机制
- 原发性耐药：常见于免疫治疗，与靶点依赖性缺失或共存驱动突变相关。例如，EGFR（表皮生长因子受体）外显子20插入突变导致构象改变，使一代EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）失效；同时存在的ALK融合或RAS突变可能通过旁路信号通路逃逸靶向抑制。
- 获得性耐药：多见于靶向治疗，机制包括：（1）靶点二次突变（如EGFR T790M、C797S）；（2）旁路激活（如MET扩增）；（3）表型转化（如上皮-间质转化，EMT）；（4）靶点丢失（如BRCA1/2回复突变导致PARP抑制剂耐药）。
- 证据：临床数据表明，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约16%对三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后出现RET融合（如CCDC6-RET），需联合RET抑制剂克服。

2. 靶向治疗耐药的具体机制与对策
- 靶点依赖性耐药：如ALK融合肺癌中，ALK G1202R突变导致一代ALK抑制剂克唑替尼失效，而二代药物布格替尼可克服此类突变。
- 旁路激活：PI3K/AKT/mTOR通路反馈性激活常见于HER2靶向治疗，联合PI3K抑制剂可增强疗效。
- 表型转化：如前列腺癌神经内分泌转化与TP53/RB1缺失相关，需化疗而非靶向治疗。
- 创新策略：双特异性抗体（如靶向EGFR/c-MET的Amivantamab）通过内化降解靶蛋白和激活NK细胞，克服复合耐药突变。

3. 免疫治疗耐药的独特机制
- 肿瘤细胞内在因素：（1）新抗原丢失（如B2M突变导致MHC-I表达缺失）；（2）IFN-γ信号缺陷（JAK1/2突变）；（3）致癌信号（如WNT/β-catenin激活）排斥T细胞浸润。
- 微环境介导的耐药：免疫抑制性细胞（Treg、MDSC）浸润、代谢异常（乳酸堆积）及细胞因子（IL-8、TGF-β）分泌均抑制免疫应答。
- 临床证据：PD-L1阴性肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂反应率低；肝转移灶因富含MDSC而预后更差。

4. 克服耐药性的策略
- 靶向治疗：（1）开发变构抑制剂（如KRAS G12C抑制剂Sotorasib）；（2）联合阻断上下游通路（如EGFR-TKI联合MET抑制剂）；（3）表观遗传干预（如EZH2抑制剂逆转EMT）。
- 免疫治疗：（1）增强肿瘤免疫原性（放疗/化疗释放抗原）；（2）解除TME抑制（抗TGF-β联合PD-1抑制剂）；（3）靶向代谢（LDH抑制剂改善酸性微环境）。
- 前沿方向：微生物组调控（如Faecalibacterium富集患者对免疫治疗反应更佳）及STING激动剂激活天然免疫。

论文的价值与意义

1. 科学价值：首次系统整合了靶向与免疫治疗的耐药机制，提出“肿瘤-宿主-微环境”三方互作框架，为个体化治疗提供理论基础。
   
2. 临床意义：强调动态监测耐药突变（如液体活检）和跨癌种策略（如双特异性抗体）的重要性，推动临床试验设计（如NCT03944772探索奥希替尼耐药后联合方案）。
   
3. 未来方向：表观遗传调控、单细胞分析技术和免疫代谢干预是突破耐药瓶颈的关键。
   

亮点
- 创新性提出“耐药性分类-机制-对策”三位一体分析模型；
- 涵盖从分子生物学到临床转化的全链条证据，包括17个临床研究数据和9类 preclinical 模型；
- 强调APOBEC突变签名、ecDNA（染色体外DNA）等新兴机制在耐药演化中的作用。

（注：全文共约2000字，严格遵循术语规范，如首次出现“肿瘤微环境”标注英文，后续直接使用中文术语。）