本研究由山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）神经内科的王雨昕与杜通作为共同第一作者，由段瑞生与张敏担任共同通讯作者，联合山东省神经免疫研究所、山东省神经免疫学医药卫生重点实验室、澳门科技大学以及齐鲁师范学院等多家单位共同完成。该论文发表于 Immunity & Ageing 期刊，2026年，第23卷，文章编号42，数字对象唯一标识符为 https://doi.org/10.1186/s12979-026-00589-1。
本研究属于神经免疫学与老年免疫学交叉领域，聚焦于晚发型重症肌无力（late-onset myasthenia gravis, LOMG）中胸腺的病理生理作用。重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种自身免疫性神经肌肉接头疾病，其中早发型重症肌无力（early-onset myasthenia gravis, EOMG）已被证实与胸腺增生密切相关，而LOMG的胸腺参与机制一直存在争议。既往小样本病理研究提示LOMG患者存在胸腺退化（thymic involution），但缺乏系统性影像学与功能性证据。胸腺是T细胞分化成熟的核心场所，随年龄增长会发生结构性和功能性退变，即胸腺退化，表现为胸腺上皮间隙减少、血管周围间隙脂肪浸润增加，以及外周血中近期胸腺迁出细胞（recent thymic emigrants, RTEs）减少。本研究旨在从胸腺影像结构特征与外周胸腺输出功能两个互补维度，系统评估LOMG患者是否存在过度的胸腺退化及其潜在临床意义。
研究包含两个独立队列。第一个队列为胸腺计算机断层扫描（computed tomography, CT）影像分析队列，回顾性纳入2016年6月至2024年9月期间在山东第一医科大学第一附属医院确诊的75例乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody, AChR-ab）阳性、未接受免疫治疗的重症肌无力患者，其中EOMG组16例，LOMG组59例，同时按照3:1比例匹配了225例对照组。所有患者均在诊断时且尚未开始任何免疫治疗前完成胸部CT检查。影像学评估采用两种方法：其一为传统的人工四分法评分系统，由经验丰富的放射科医师在纵隔窗下根据胸腺区域脂肪与软组织含量进行0至3级评分；其二为基于3D Slicer软件（版本5.6.1）的半自动分割与三维重建方法，由另一位对分组和评分不知情的放射科医师完成。该流程首先在轴位连续层面上勾画胸腺区域，解剖边界为上界至胸骨柄上缘层面，下界至心包首次可见的层面，排除血管、淋巴结等非胸腺结构，然后重建为三维模型，提取胸腺体积（mm³）、表面积（mm²）和灰度值（代表CT衰减值）。由于常规胸部CT无法可靠区分完全脂肪化的胸腺组织与纵隔脂肪，本研究将分割目标定义为CT上的胸腺区域或胸腺床，而非组织学证实的胸腺实质。灰度值直方图参数在不同人工评分组间存在显著差异，验证了该方法与人工评分之间的良好一致性。第二个队列为胸腺输出功能分析队列，独立纳入20例未接受免疫治疗的LOMG患者和27例年龄与性别匹配的健康对照。分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs），冻存复苏后进行流式细胞术分析。通过多重荧光抗体组合标记CD3、CD4、CD8、CCR7、CD45RA、CD95、CD38和CD31，以初始T细胞（naïve T cells）表面标志和RTEs标志进行分析。根据最新多组学研究，CD38高表达可作为CD4⁺和CD8⁺ RTEs的共同表面标志，而CD31表达强度在初始CD4⁺ T细胞中与RTEs特征相关性更强，因此本研究将CD4⁺ RTEs定义为CD38或CD31高表达，将CD8⁺ RTEs定义为CD38高表达。
在影像学结果方面，MG患者整体胸腺体积和表面积均显著大于对照组（p<0.001）。灰度值在50岁前随年龄快速下降，50岁后趋于平台期。50岁以下的MG患者灰度值高于对照，而50岁以上MG患者灰度值低于对照。亚组分析显示，EOMG组胸腺评分分布与对照组存在显著差异（p=0.016），评分≥2分的患者比例显著更高（87.5%对45.8%，p=0.004），胸腺中位灰度值较对照组更高（98.97对86.73，p=0.051），胸腺体积和表面积也显著更大（p<0.001），提示EOMG患者胸腺脂肪替代程度更低且胸腺体积更大，符合胸腺增生的经典病理特征。LOMG组59例患者中，胸腺评分分布与对照组无显著差异，但胸腺中位灰度值显著低于对照组（75.01对77.04，p=0.043），胸腺体积（45,356 mm³对17,156 mm³，p<0.001）和表面积（11,462.5 mm²对5,401 mm²，p<0.001）显著更大，表明LOMG患者存在更严重的胸腺脂肪替代和胸腺体积增大。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）分析显示，胸腺体积鉴别LOMG与对照的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.85，最佳截断值为58,000 mm³，敏感性81%，特异性82%；胸腺表面积的AUC为0.87，最佳截断值为14,000 mm²，敏感性85%，特异性84%。这些结果表明胸腺体积和表面积可作为区分LOMG胸腺与正常胸腺的有效参数。在代谢参数的相关性分析中，LOMG患者中胸腺体积和表面积与体重指数（body mass index, BMI）呈正相关，合并糖尿病的LOMG患者胸腺体积和表面积显著大于无糖尿病者；对照组中虽有类似趋势但程度较轻。单因素和多因素逻辑回归分析显示，胸腺体积、表面积和灰度值均与LOMG发病风险显著相关。多因素分析中，胸腺体积每增加1个标准差，LOMG风险比值比为1.45（p=0.003）；表面积每增加1个标准差，比值比为1.27（p=0.034）；灰度值每降低1个标准差，比值比为1.30（p=0.035）。在流式细胞术队列中，研究首先验证了年龄分层下对照组中初始T细胞与RTEs的年龄相关变化：50至60岁亚组与60岁以上亚组相比，初始CD4⁺ T细胞比例无显著差异，但CD4⁺ RTEs占初始或总CD4⁺ T细胞的比例在老年亚组中显著降低；CD8⁺区室中初始CD8⁺ T细胞和CD8⁺ RTEs在老年亚组均显著下降，符合免疫衰老的既有认识。在LOMG患者与对照组的比较中，初始CD4⁺与初始CD8⁺ T细胞比例无显著差异，但LOMG患者CD4⁺ RTEs在初始CD4⁺亚群及总CD4⁺ T细胞中的频率均显著降低（p=0.003），CD8⁺ RTEs频率呈非显著性下降趋势。该结果提示LOMG患者胸腺输出功能受损，且以CD4⁺ RTEs受累为主。
综合以上结果，本研究首次在东亚人群中系统展示了LOMG患者胸腺结构与功能的双重异常。影像学证据表明LOMG患者胸腺脂肪替代程度更高且胸腺体积和表面积更大，呈现过度胸腺退化的结构特征；功能学证据表明LOMG患者外周CD4⁺ RTEs降低，反映胸腺输出功能受损。既往白人LOMG患者中通过T细胞受体切除环（T-cell receptor excision circles, TRECs）标记RTEs也发现类似降低，提示过度胸腺退化是LOMG跨种族的共同特征。研究还发现肥胖和糖尿病可能通过加速胸腺老化参与LOMG的发病，这与既往报道肥胖加速胸腺衰老及糖尿病与MG风险升高相关的发现相互印证。
本研究的科学价值在于首次将基于3D Slicer的胸腺三维定量影像分析与流式细胞术胸腺输出功能评估相结合，为LOMG的胸腺受累提供了更客观、全面的结构和功能证据。与既往仅依靠人工评分或单层轴位径线测量相比，三维分割方法能更准确反映胸腺整体形态，提高了对老年患者细微胸腺退变差异的检出敏感性。其应用价值在于胸腺体积和表面积可作为鉴别LOMG相关胸腺改变与正常胸腺的有效影像指标，为未来探讨胸腺切除术在LOMG中的适用性以及通过干预BMI或糖尿病来延缓胸腺退化提供了潜在方向。本文的突出亮点包括首次在LOMG中同时展示过度的胸腺脂肪替代与胸腺体积增大这一看似矛盾但具有病理意义的影像组合，以及首次在东亚LOMG人群中以流式细胞术直接表征RTEs降低。同时，该研究明确指出了局限性，如缺乏组织病理验证、CT与流式队列非同一批患者、回顾性设计无法确立因果关系等，为后续前瞻性配对影像与免疫表型研究指明了方向。