日本癌症随机对照试验中患者报告结局的统计分析方法与报告：系统性综述

作者及发表信息

本研究由日本国立癌症研究中心的Junki Mizusawa领衔，合作者包括Gakuto Ogawa、Mitsumi Terada、Hiroto Ishiki、Yuichiro Kikawa和Naomi Kiyota。团队来自多个机构，包括日本国立癌症中心医院国际临床开发部、缓和医疗科、关西医科大学乳腺外科以及神户大学医院肿瘤血液科。论文于2024年5月21日发表在开放获取期刊《Cureus》，标题为《Statistical Analysis Methods and Reporting of Patient-Reported Outcomes in Randomized Controlled Trials for Cancer Conducted in Japan: A Systematic Review》，DOI:10.7759/cureus.60804。

学术背景与研究意义

研究领域：肿瘤学与患者报告结局（PRO，Patient-Reported Outcomes）的统计分析标准化。
背景知识：患者报告结局（PRO）是癌症临床试验中评估健康相关生活质量（HRQoL，Health-Related Quality of Life）的重要指标，但其分析方法和数据报告长期存在不规范性。2016年，国际组织SISAQOL（Setting International Standards in Analyzing Patient-Reported Outcomes and Quality of Life Endpoints Data）成立，旨在制定PRO数据分析的标准化建议。此前研究显示，乳腺癌临床试验中PRO的报告质量较差，尤其在缺失数据处理和多重比较调整方面缺乏统一标准。
研究动机：日本虽在2021年修订的抗癌药物评估指南中首次明确PRO的重要性，但尚未有研究系统评估日本癌症RCT（随机对照试验）中PRO的统计方法与报告质量。本研究旨在填补这一空白，通过与SISAQOL研究对比，分析日本临床试验的特点与不足。

研究流程与方法

文献筛选与纳入标准：
1. 数据来源：从PubMed和Web of Science检索2010—2018年发表的英文文献，关键词包括“quality of life”“cancer”“Japan”“randomized controlled trial”等。
2. 纳入标准：
- 研究对象为成人实体瘤患者（≥18岁），样本量≥50人，且日本患者占比≥50%。
- 试验评估抗癌治疗（化疗、靶向治疗等）对HRQoL的影响，排除心理或支持性干预研究。
3. 筛选流程：初步检索125篇文献，最终纳入27篇符合标准的RCT（流程图见原文图1）。

数据分析框架：
1. 评价指标：
- 研究假设清晰度：是否预设HRQoL的特定领域和时间点假设。
- 多重检验调整：是否对多HRQoL领域或重复测量进行统计校正。
- 统计方法：线性混合模型（Linear Mixed Models）、Wilcoxon秩和检验等。
- 临床意义报告：是否明确临床最小重要差异（MID，Minimally Important Difference）。
- 缺失数据处理：意向治疗分析（ITT，Intention-to-Treat）和随访依从性报告。
2. 数据提取：由两名研究者独立提取信息，包括研究设计、统计方法、基线评估和缺失数据策略，并通过讨论解决分歧。

主要结果

1. HRQoL假设与多重检验：

   • 仅15%（4/27）的研究明确预设HRQoL假设，63%（17/27）评估多个HRQoL领域但未调整多重比较。
     
   • 89%（24/27）的研究进行多次时间点评估，其中59%（16/27）描述了多重检验校正方法。
     

2. 统计方法与临床意义：

   • 模型选择：26%（7/27）使用线性混合模型，22%（6/27）采用Wilcoxon秩和检验或t检验。
     
   • 临床意义报告不足：仅22%（6/27）的研究定义MID，其中4篇以基线变化值为标准，1篇以组间差异为标准。
     

3. 基线评估与缺失数据：

   • 89%（24/27）报告基线HRQoL数据，但仅26%（7/27）比较组间基线差异。
     
   • 缺失数据处理问题突出：41%（11/27）未说明缺失值处理策略，仅19%（5/27）基于ITT人群分析。
     

结论与价值

核心结论：日本癌症RCT的HRQoL报告质量与国际研究（如SISAQOL）相似，但存在假设不明确、MID定义缺失和多领域分析未校正等问题。然而，日本研究在随访依从性和缺失数据报告率上优于欧美（74% vs. SISAQOL的低报告率）。
科学价值：
1. 标准化推进：为日本PRO研究提供了首个系统性基准，支持未来遵循SISAQOL和ICH E9(R1)（临床试验统计原则）的估算框架（Estimand Framework）。
2. 政策改进：研究结果可推动日本临床肿瘤学会（JCOG）的PRO委员会优化试验设计，强化假设预设和统计透明度。

应用价值：
- 监管参考：助力日本药监机构（如PMDA）完善抗癌药物PRO标签的审批标准。
- 方法学启示：推荐模型化分析（如线性混合模型）和MID的预先定义，以提升结果的可解释性。

研究亮点

1. 首项日本PRO系统性综述：填补了亚洲地区HRQoL报告质量评估的空白。
   
2. 跨癌症类型分析：涵盖乳腺癌、肺癌、胃癌等7种癌症，增强结果泛化性。
   
3. 国际对比视角：通过对比SISAQOL数据，揭示日本研究的优势（依从性报告）与短板（MID定义）。