本文是由Tong Ni、Yu Sun、Zefeng Li、Tao Tan、Wei Han、Miao Li、Li Zhu、Jing Xiao、Huiying Wang、Wenpei Zhang、Yitian Ma、Biao Wang、Di Wen、Teng Chen、Justin Tubbs、Xiaofeng Zeng、Jiangwei Yan、Hongsheng Gui、Pak Sham和Fanglin Guan等作者共同完成的研究论文，发表于2024年的《Advanced Science》期刊上。该研究旨在通过整合转录组分析，揭示精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）的新型分子特征，并开发基于疾病响应必需基因（Disease-Responsive Essential Genes, DREGs）的机器学习模型，以提升SCZ的分子表征能力。

研究背景

精神分裂症是一种复杂的精神疾病，全球约0.3%的人口受其影响，表现为精神病性症状、认知缺陷和功能损害。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出许多与SCZ相关的遗传风险因素，但这些遗传因素在临床风险预测中的应用仍面临挑战。转录组分析作为一种补充手段，能够揭示SCZ的分子机制，特别是通过分析疾病驱动的基因表达模式，识别关键基因和通路。近年来，人工智能技术（如机器学习）在生物医学研究中的应用为识别疾病相关特征提供了新的途径。然而，现有研究多局限于单一组织（如外周血或前额叶皮层）的转录组数据，缺乏整合多组织数据的综合分析。因此，本研究旨在通过整合前额叶皮层和外周血的转录组数据，结合机器学习方法，识别稳定的疾病响应特征，并开发高精度的SCZ表征模型。

研究流程

研究流程主要包括以下几个步骤： 1. 数据收集与预处理：研究使用了来自Psychencode的536名SCZ患者和832名对照者的RNA测序数据，以及144名受试者（59名SCZ患者、6名非SCZ精神病患者和79名对照者）的外周血转录组数据。数据预处理包括质量控制、低质量读段过滤和比对到人类参考基因组。 2. 差异表达基因分析：使用DESeq2、edgeR和limma三种算法对四个训练数据集进行差异表达基因（DEGs）分析，并通过支持向量机（SVM）递归特征消除（RFE）方法识别出184个DREGs。 3. 生物功能分析：通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析、通路富集分析和多基因风险评分（PRS）等方法，评估DREGs的生物学相关性。此外，研究还分析了DREGs在不同脑组织和SCZ动物模型中的表达模式。 4. 机器学习模型开发与验证：基于DREGs开发了SCZ表征的机器学习模型，并通过内部和外部数据集验证其性能。最终选择了基于SVM的DREGs模型（DRES模型），其在SCZ表征中的AUC（曲线下面积）达到85%，特异性为79%。

主要结果

1. DREGs的识别与生物学功能：研究识别出184个DREGs，这些基因在突触可塑性、炎症、神经元发育和神经传递等通路中显著富集。PPI网络分析显示，DREGs形成了一个高度互连的网络，其中包含8个枢纽基因（如ESR1、GRB2、STAT3等）和两个功能模块（模块1和模块2）。
2. DREGs在脑组织中的表达模式：DREGs在人类脑组织中表现出显著的高表达，特别是在前额叶皮层和颞叶等与SCZ相关的脑区。此外，DREGs在脑发育过程中也表现出显著的表达波动，提示其在神经发育中的重要作用。
3. 动物模型验证：在SCZ动物模型中，9个新发现的DREGs（如BICD1、IFFO1、ARFGAP1等）在脑组织中表现出显著的表达变化，进一步验证了这些基因在SCZ病理机制中的潜在作用。
4. 多基因风险评分：DREGs的多基因风险评分（PRS）与全基因组PRS在SCZ风险预测中表现出相当的贡献，表明DREGs在SCZ的遗传风险中具有重要作用。
5. 机器学习模型性能：基于DREGs的SVM模型在SCZ表征中表现出高精度（AUC为85%），并能够有效区分SCZ患者与非SCZ精神病患者（AUC为79%）。

结论与意义

本研究通过整合转录组数据、基因组数据和实验验证，识别出184个与SCZ密切相关的DREGs，并开发了高精度的SCZ表征模型。这些发现为理解SCZ的分子机制提供了新的见解，并为未来的精准精神病学提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。研究结果表明，DREGs在SCZ的病理机制中扮演了重要角色，特别是在突触功能、免疫调节和神经发育等方面。此外，基于DREGs的机器学习模型在SCZ的临床诊断和分类中表现出良好的应用前景。

研究亮点

1. 创新性方法：本研究首次整合了前额叶皮层和外周血的转录组数据，结合机器学习方法，识别出稳定的SCZ响应特征。
2. 高精度模型：基于DREGs的SVM模型在SCZ表征中表现出高精度和特异性，为SCZ的临床诊断提供了新的工具。
3. 多维度验证：研究通过PPI网络分析、通路富集、脑组织表达分析和动物模型验证，全面评估了DREGs的生物学功能和临床意义。
4. 潜在应用价值：DREGs不仅为SCZ的分子机制研究提供了新的方向，还为未来的精准医疗和个体化治疗提供了潜在的生物标志物。

未来展望

未来的研究将进一步验证这些DREGs的功能，探索其在SCZ病理机制中的具体作用，并通过更大样本量和多样化的群体研究，提升模型的泛化能力和临床应用价值。