学术研究报告：靶向PRAME的TCR-T细胞疗法在晚期实体瘤中的首次人体试验
一、研究团队与发表信息
本研究由Martin Wermke（德累斯顿大学医院）、Dejka M. Araujo（MD安德森癌症中心）等跨国团队主导，合作机构包括德国Tübingen大学、美国匹兹堡大学医学中心等。研究成果于2025年3月10日发表于*Nature Medicine*（DOI: 10.1038/s41591-025-03650-6），是一项针对PRAME（Preferentially Expressed Antigen in Melanoma，黑色素瘤优先表达抗原）阳性实体瘤的首次人体I期临床试验。
二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于肿瘤免疫治疗领域，聚焦T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法。与CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）相比，TCR-T可靶向细胞内肿瘤相关抗原，对实体瘤更具潜力，但既往临床试验疗效有限。PRAME是一种癌/睾丸抗原，在黑色素瘤、肉瘤等多种实体瘤中高表达，而在正常组织中仅睾丸和少数组织低表达，是理想的免疫治疗靶点。
研究动机：尽管TCR-T在实体瘤中显示出初步活性，但多数试验受限于患者数量或靶抗原表达范围。本研究旨在评估新型TCR-T产品IMA203的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。IMA203通过优化TCR亲和力与配对稳定性，靶向HLA-A*02:01呈递的PRAME-004肽段（序列SLLQHLIGL）。
三、研究设计与实验流程
1. 试验设计
- 阶段划分：采用3+3剂量递增/递减设计，分为Phase 1a（剂量递增，n=27）和Phase 1b（剂量扩展，n=13）。
- 剂量水平：从0.04×10⁹至4.7×10⁹ TCR-T细胞/m²体表面积，共5个剂量组（DL1-DL5）。
- 患者入组：399例患者筛查，最终40例接受IMA203治疗，涵盖黑色素瘤（n=16）、滑膜肉瘤（n=8）、头颈鳞癌（n=5）等。
2. 制造与质控
- TCR-T制备：从患者外周血单核细胞（PBMCs）中分离T细胞，经基因工程导入优化后的TCR（α链W44K/β链Q44E突变），7天内完成制造，成功率93%。
- 产品特性：最终产品中CD3+细胞占比中位数97.4%，PRAME特异性T细胞（Dextramer+）占比47.2%，且无B细胞、NK细胞污染。
3. 治疗与监测
- 预处理：患者接受氟达拉滨+环磷酰胺淋巴清除方案。
- 输注与支持治疗：输注后给予低剂量IL-2以维持T细胞活性。
- 安全性评估：主要观察细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（ICANS）及剂量限制性毒性（DLT）。
- 疗效评估：通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，同时分析T细胞持久性、肿瘤浸润及生物标志物。
4. 数据分析
- 统计方法：采用Clopper-Pearson计算客观缓解率（ORR）的95%置信区间，Kaplan-Meier法评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
- 生物标志物分析：通过qPCR检测肿瘤中T细胞浸润，质谱法验证PRAME肽段表达，RNA测序分析抗原呈递相关基因变化。
四、主要研究结果
1. 安全性
- CRS与神经毒性：92.7%患者出现CRS（4.9%为3级），无4/5级事件；12.2%报告轻度ICANS，无3级以上神经毒性。
- 其他毒性：82.9%患者出现3级以上中性粒细胞减少，与淋巴清除相关。
2. 疗效数据
- 总体缓解率：所有剂量组未确认/确认ORR（u/cORR）为52.5%（21/40），确认ORR（cORR）28.9%（11/38）。
- 剂量依赖性：高剂量组（DL4/DL5）cORR达54.5%，显著优于低剂量组（18.5%）。黑色素瘤患者中，DL4/DL5组cORR为50%，中位缓解持续时间（mDOR）未达到（最长23个月）。
- 生存获益：DL4/DL5组中位PFS为5.7个月，OS未达到。
3. 机制探索
- T细胞动力学：IMA203细胞在输注后快速扩增（中位峰值时间3.5天），并长期持续（>2年）。
- 肿瘤浸润：所有可评估活检样本（21例）均检测到T细胞浸润，且浸润程度与疗效正相关（p=0.003）。
- 抗原表达：PRAME高表达患者更易获得深度缓解（p<0.05），且未发现治疗后抗原丢失或HLA下调。
五、结论与价值
科学意义：
1. 靶点验证：首次临床证实PRAME可作为泛实体瘤免疫治疗靶点，尤其在黑色素瘤和肉瘤中潜力显著。
2. 技术优化：通过理性设计TCR界面突变（W44K/Q44E），提升亲和力（5 μM→0.2 nM）而不影响特异性。
3. 剂量策略：确立1×10⁹–10×10⁹ TCR-T细胞为推荐剂量，为后续II期试验奠定基础。
临床价值：IMA203在难治性实体瘤（如化疗耐药黑色素瘤）中显示出持久缓解，且安全性优于CAR-T（低CRS/神经毒性）。
六、研究亮点
1. 创新性靶点：PRAME的广泛表达为多癌种治疗提供新方向。
2. 工程化TCR设计：通过最小突变（仅2个氨基酸）显著增强功能，避免脱靶毒性。
3. 转化医学价值：首次将T细胞浸润程度与深度缓解关联，为实体瘤免疫治疗提供新评估维度。
七、其他发现
- 耐药机制：与CAR-T不同，IMA203未发现抗原逃逸或HLA丢失，提示其更适合实体瘤微环境。
- 联合治疗潜力：IFN-γ信号通路在应答者中激活，提示与PD-1抑制剂联用的可行性。
（注：全文基于截至2023年7月4日的数据截点，试验仍在进行中。）