新型pH响应纳米药物递送系统：β-环糊精功能化锆-磺胺MOF用于乳腺癌和肺癌治疗研究

一、 研究团队与发表信息

本研究由伊朗多个研究机构的科研人员合作完成。主要作者包括 Sedigheh Alavinia（第一作者，来自布阿里·西纳大学）、Ramin Ghorbani-Vaghei（通讯作者，来自吉兰大学和布阿里·西纳大学）、Katayoun Derakhshandeh（通讯作者，来自哈马丹医科大学）以及 Nafiseh Emami、Seyed Sepehr Uroomiye、Milad Babaei 等多位研究者。该研究以学术论文的形式发表于 Elsevier 旗下的知名期刊 Carbohydrate Polymers（第 380 卷，论文编号 124971），该论文在线发表日期为 2026 年 1 月 21 日，并于 2026 年 1 月 19 日正式接收。

二、 学术背景与研究目的

本研究的科学领域聚焦于纳米医学和药物递送系统，具体涉及金属-有机框架（Metal-Organic Framework, MOF）、环糊精化学以及刺激响应型药物释放。尽管癌症治疗取得了显著进展，但肺癌和乳腺癌仍然是全球范围内最普遍、最致命的癌症类型之一，构成了严重的公共卫生挑战。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是治疗乳腺癌和肺癌的重要化疗药物，但其临床应用面临两大瓶颈：低水溶性和严重的副作用（如外周神经病变、脱发），这极大地限制了其疗效和患者耐受性。

在此背景下，研究者旨在开发一种新型的“智能”纳米平台，以增强PTX的递送效率和治疗效果，同时降低其毒副作用。研究假设认为：通过将磺胺类配体与β-环糊精（β-cyclodextrin，βCD）结合，对锆基MOF（特别是UiO系列）进行功能化修饰，可以构建出一种高效、pH响应的纳米载体。βCD以其疏水性空腔能够包封疏水性药物（如PTX），从而显著提高药物的溶解度和负载量；而磺胺基团则能增强材料的生物相容性并提供pH响应特性。本研究的目标是合成并表征这种新型的磺胺功能化UiO-MOF及其βCD衍生物，然后评估其作为PTX纳米载体的性能，包括药物负载/释放行为、体外细胞毒性、诱导癌细胞凋亡的能力以及生物安全性。

三、 详细工作流程

本研究系统地分为三个主要阶段：纳米载体的合成与功能化、材料的物理化学表征、体外生物学性能评估。

1. 纳米载体的合成与功能化（Synthesis and Functionalization）： * 步骤一：合成磺胺-UiO-MOF（Sul-UiO-MOF）。首先，以1，3-苯二磺酰氯和二甲基-2-氨基对苯二甲酸酯为原料，通过磺胺化反应合成有机配体前体L1。接着，通过碱性水解将L1转化为二羧酸配体L2。最后，将L2与四氯化锆（ZrCl₄）在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中，于120°C下进行溶剂热反应24小时，结晶得到目标产物Sul-UiO-MOF。该步骤成功地将磺胺基团引入到UiO-MOF的骨架中。 * 步骤二：后合成修饰引入对氨基苯甲酸（ABA）。将合成的Sul-UiO-MOF分散于含有对氨基苯甲酸的DMF溶液中，在60°C下加热24小时。ABA的氨基与MOF骨架上的锆簇发生配位交换或连接，在MOF表面引入羧酸基团（-COOH），得到Sul-UiO-MOF-ABA。此步骤为进一步连接βCD提供了反应位点。 * 步骤三：合成单对甲苯磺酰基-β-环糊精（Mono-Ts-βCD）。根据文献方法，在碱性条件下，使βCD与对甲苯磺酰氯反应，选择性地在βCD的6号位羟基上引入一个对甲苯磺酰基，得到活化的Mono-Ts-βCD。 * 步骤四：接枝β-环糊精，合成最终载体。将Sul-UiO-MOF-ABA与活化的Mono-Ts-βCD在无水二甲基亚砜（DMSO）中反应24小时。Mono-Ts-βCD的对甲苯磺酰基与ABA末端的氨基发生亲核取代反应，从而将βCD共价连接到MOF表面，最终得到目标纳米载体Sul-UIO-MOF-ABA-βCD。 * 步骤五：药物负载。将紫杉醇（PTX）的PBS溶液与Sul-UiO-MOF-ABA-βCD纳米载体混合，经过超声处理和室温搅拌24小时后，通过离心、洗涤和干燥，得到负载了PTX的纳米制剂，命名为PTX@3T。作为对照，同样方法合成了未修饰βCD的载体负载PTX的制剂，命名为PTX@2T（即PTX@Sul-UiO-MOF）。

2. 材料的物理化学表征（Physicochemical Characterization）： * 研究团队运用了多种表征技术来确认材料的成功合成、分析其结构和性质： * 傅里叶变换红外光谱（FT-IR）：用于确认各合成步骤中关键官能团（如磺胺的SO₂、βCD的-OH、ABA的-COOH、PTX的C=O）的存在及其变化。 * 粉末X射线衍射（PXRD）：用于分析材料的晶体结构，证明MOF骨架在功能化修饰后基本得以保持，同时βCD的引入使衍射峰宽化。 * 扫描/透射电子显微镜（SEM/TEM）：用于观察纳米载体的形貌、尺寸和孔隙结构。SEM显示材料具有多孔和立方体结构，TEM图像清晰地显示了核壳结构，其中结晶的Sul-UiO-MOF为核心，βCD修饰层为壳层，负载PTX后形貌未发生明显改变。 * 热重分析（TGA）：评估材料的热稳定性。结果显示，βCD和ABA的引入提高了材料的热分解温度（从~210°C升至~262°C），证明了功能化后材料稳定性的增强。 * 氮气吸附-脱附等温线（BET）：用于测定材料的比表面积和孔径分布。功能化后，材料的比表面积从Sul-UiO-MOF的88.18 m²/g下降到Sul-UiO-MOF-ABA-βCD的64.83 m²/g，平均孔径从16.19 nm减小到10.22 nm，这证实了βCD成功接枝到孔道内部或表面，部分堵塞了孔隙。 * X射线光电子能谱（XPS）：用于分析材料表面的元素组成和化学状态，证实了Zr、N、S、O、C等元素的存在以及预期的化学键（如Zr-O、S=O、C-N等），进一步支持了成功合成。

3. 体外生物学性能评估（In Vitro Biological Evaluation）： * 研究对象与样本量：研究使用了三种细胞系。MCF-7（人乳腺癌细胞系）和A-549（人肺癌细胞系）作为肿瘤模型；HEK-293（人胚胎肾细胞系）作为正常细胞模型，用于评估生物安全性。所有体外实验均至少重复三次（n=3），数据以均值±标准差表示。 * 评估流程与方法： * 包封效率（Entrapment Efficiency， EE）测定：通过超滤离心分离游离PTX，使用紫外.### 可见分光光度法在230 nm波长下测定浓度，计算得出PTX@2T和PTX@3T的EE分别为70.3%和90.25%。βCD的引入显著提高了PTX的负载能力。 * 体外药物释放研究：将PTX@3T分别置于pH 7.4（模拟血液生理环境）和pH 5.3（模拟肿瘤微酸性环境，如溶酶体/内吞体）的缓冲液中，在72小时内定时取样，通过UV-Vis监测PTX释放量。结果展示了明显的pH响应性释放：在pH 7.4下，72小时累计释放约67.2%；而在pH 5.3下，释放率显著提高至84.16%。释放动力学分析表明，其释放行为最符合一级动力学模型（R² ~ 0.98），并由Korsmeyer-Peppas模型揭示其为 anomalous transport（n值在0.83-0.86），表明药物释放是扩散和载体基质溶蚀/松弛协同作用的结果。 * 细胞毒性评估（MTT法）：将不同浓度的游离PTX、PTX@2T、PTX@3T以及空白载体（Sul-UiO-MOF和Sul-UiO-MOF-ABA-βCD）分别与MCF-7、A-549和HEK-293细胞共孵育24和48小时。通过MTT试剂检测细胞活力，计算半数抑制浓度（IC50）。 * 细胞凋亡分析（流式细胞术）：使用膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V/PI）双染法，通过流式细胞仪定量分析MCF-7和A-549细胞在经PTX、PTX@2T、PTX@3T处理48小时后的凋亡和坏死比例。

四、 主要研究结果

1. 材料表征结果：所有光谱学和显微学数据一致证实，成功合成了具有核壳结构的Sul-UiO-MOF-ABA-βCD纳米复合材料。βCD的接枝虽然降低了材料的比表面积和孔隙体积，但通过其疏水空腔与PTX的主-客体包合作用，以及磺胺、ABA等官能团与PTX之间的氢键、π-π堆积等相互作用，极大地补偿了孔隙减少的影响，实现了高达90.25%的药物包封率。

2. 药物释放结果：PTX@3T表现出优异的pH刺激响应性和持续释放特性。在酸性环境（pH 5.3）下，药物释放速率和累积释放量均显著高于生理pH环境。其机制可解释为：在酸性条件下，磺胺基团和ABA的羧基质子化，削弱了与Zr⁴⁺的配位键，导致MOF骨架发生局部“软化”或“门控开放”；同时，βCD空腔周围羟基的质子化降低了其与疏水性PTX的结合稳定性。这两种效应的协同作用，实现了在肿瘤微环境下按需、靶向释放药物，而在正常组织环境中泄漏减少。

3. 体外细胞毒性结果：

   • 对癌细胞的杀伤效果：PTX@2T和PTX@3T对MCF-7和A-549细胞的IC50值均显著低于游离PTX，表明纳米载体制剂极大地增强了PTX的细胞毒性。例如，对MCF-7细胞作用48小时后，游离PTX的IC50为24.92 μg/mL，而PTX@2T和PTX@3T分别降至9.87和10.00 μg/mL，增效约2.5倍。
   • 诱导细胞凋亡：流式细胞术结果与MTT结果一致。在MCF-7细胞中，PTX@3T处理诱导的细胞凋亡率高达96.56%，远高于游离PTX的31.14%和PTX@2T的70.68%。在A-549细胞中也观察到类似趋势。这证明纳米载体不仅能将更多药物递送至细胞内，还能更有效地激活程序性细胞死亡通路。
   • 生物安全性：至关重要的是，空白载体Sul-UiO-MOF和Sul-UiO-MOF-ABA-βCD在高达100 μg/mL的浓度下，对正常HEK-293细胞处理48小时后，仍能保持接近100%的细胞活力。这表明该纳米载体系统本身具有良好的生物相容性和安全性。

4. 结果的逻辑关联：表征结果（成功合成、高负载）为后续的性能评估（释放、毒性）奠定了基础。优异的pH响应释放特性，直接解释了为何纳米载体制剂能在模拟肿瘤的酸性微环境中更高效地释放药物。这种靶向释放机制，结合增强的细胞内吞和药物保护作用，共同导致了观察到的更强细胞毒性和更高凋亡率。而空白载体的低毒性则确保了其作为药物递送平台的安全性，将治疗作用主要归因于所负载的PTX。

五、 研究结论与价值

本研究成功设计、合成并验证了一种基于磺胺功能化锆-MOF和β-环糊精的新型pH响应纳米药物递送平台（PTX@3T）。该系统能高效负载疏水药物紫杉醇，并在肿瘤微酸性环境中实现智能、可控的药物释放。

• 科学价值：

  • 提出并验证了将MOF的多孔性、磺胺基团的pH敏感性与βCD的主-客体包合能力相结合以构建多功能纳米载体的新策略。
  • 详细阐明了该复合系统pH响应释放的多重协同机制（配位键削弱、主-客体复合物解离），为设计更高效的刺激响应型药物递送系统提供了理论依据。
  • 证明了通过合理的材料功能化，可以在不显著增加材料比表面积的情况下，通过强分子间相互作用实现高药物负载，拓展了纳米载体设计的思路。

• 应用价值：

  • PTX@3T作为一种有前途的“智能”给药系统，为解决紫杉醇临床应用中的水溶性差和全身毒性大两大难题提供了新方案。
  • 在体外模型中，该系统显著提升了PTX对乳腺癌（MCF-7）和肺癌（A-549）细胞的杀伤效果和诱导凋亡能力，同时展现出对正常细胞（HEK-293）的良好安全性，预示着其在提高癌症治疗疗效、降低副作用方面具有巨大潜力。
  • 该研究为针对肺癌和乳腺癌的靶向化疗纳米药物的开发提供了重要的实验数据和新材料候选。

六、 研究亮点

1. 创新性的纳米载体设计：首次将磺胺类配体引入Zr-UiO MOF骨架，并与β-环糊精进行共价连接，构建了兼具pH响应性和增强疏水药物负载能力的复合型纳米载体，该组合在针对乳腺癌和肺癌的PTX递送研究中属首次报道。
2. 优异的综合性能：所开发的PTX@3T系统实现了高包封率（90.25%）、显著的pH响应释放（酸性环境下84.16%释放）、大幅增强的体外抗癌活性（IC50降低数倍） 以及优异的生物相容性，各项性能指标均衡且突出。
3. 详尽的机制阐释：研究不仅展示了性能结果，还通过系统的表征和动力学模型分析，从分子和材料结构层面深入阐释了性能提升的内在机制，如βCD与PTX的包合、磺胺/ABA的质子化诱导释放等，使研究工作更具深度和说服力。
4. 明确的双癌种靶向应用：研究目标明确聚焦于临床挑战巨大的乳腺癌和肺癌，所有体外实验均平行使用这两种细胞系进行评估，使研究成果的转化医学意义更加具体和直接。

七、 其他有价值内容

研究中还对不同环糊精（α-CD， β-CD， γ-CD）的选择进行了理论阐述，解释了选择βCD是基于其空腔尺寸（~6.0-6.5 Å）与PTX的疏水核心（10-15 Å宽）更为匹配，能形成更稳定的包合物，以及其更好的生物相容性和监管批准历史（如用于Abraxane®），这体现了研究者在前体材料选择上的周密考量。此外，研究讨论了该纳米载体可能通过克服多重耐药性、调节肿瘤微环境等方式发挥协同抗癌作用，为后续更深入的机制研究指明了方向。