迈向“现货型”通用CAR-T细胞疗法：近期进展、挑战与临床转化策略

由Jiang, N., Yang, Z., Miao, H., Xing, S., Wang, S., Li, N. 等作者（主要来自中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心/癌症医院 国家中央癌症登记处）撰写的综述文章《Recent advances in universal chimeric antigen receptor T cell therapy》于2025年发表在《Journal of Hematology & Oncology》期刊（第18卷，第82页）。该论文是一篇关于通用型嵌合抗原受体T细胞（Universal Chimeric Antigen Receptor T cell， UCAR-T）疗法最新进展的深度综述。文章系统性地阐述了UCAR-T疗法的发展背景、核心挑战（移植物抗宿主病和宿主抗移植物排斥反应）、克服这些挑战的多种工程化策略、用于生成UCAR-T的替代细胞来源、提升疗效（尤其在实体瘤中）的创新方法、临床研究趋势、面临的监管与卫生经济学挑战，并对代表性临床试验结果进行了分析。本文旨在为研究人员和临床医生提供一个全面的路线图，以理解UCAR-T领域的现状与未来方向。

论文核心观点：克服免疫排斥是UCAR-T发展的基石

文章开篇即指出，尽管自体CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出卓越疗效，但其患者特异性、定制化的生产模式存在制造复杂、耗时漫长、成本高昂、患者可及性受限等固有缺陷。为此，源于健康供体的通用型或“现货型”（off-the-shelf）UCAR-T细胞应运而生，它能够批量生产、冷冻储存、按需使用，有望显著缩短等待时间、降低成本并确保产品质量的一致性。然而，UCAR-T的临床转化主要受制于两个关键的免疫学障碍：移植物抗宿主病和宿主抗移植物排斥反应。前者由供体T细胞通过其内源性T细胞受体攻击宿主组织引起，危及患者安全；后者则由宿主免疫系统识别并清除外来UCAR-T细胞导致，限制了治疗细胞的体内持久性和疗效。因此，开发有效的策略以同时解决GVHD和HVGR，是UCAR-T技术发展的核心科学问题。

为应对GVHD，目前的主流策略是通过基因编辑技术敲除介导同种异体反应性的内源性T细胞受体。文章详细比较了不同靶点和技术的优劣。其中，敲除单拷贝的T细胞受体α恒定区基因是最高效的策略之一，能够有效废除TCR表面表达。更先进的策略是将CAR转基因靶向插入到特定基因组位点，在实现CAR可控表达的同时，原位敲除内源性TCR基因。除了基因编辑，非基因编辑方法也在探索中，例如利用靶向CD3ζ的短发夹RNA来降低TCR/CD3复合物的表达，或使用TCR抑制分子来竞争性抑制内源性TCR信号。为了应对HVGR，最常见的策略是敲除β2微球蛋白基因，从而消除人类白细胞抗原I类分子的表达，避免被宿主T细胞识别。但这会触发自然杀伤细胞通过“丢失自我”机制对UCAR-T进行杀伤。为此，研究者们开发了多种“装甲”策略：例如，在B2M位点插入非经典HLA分子（如HLA-E或HLA-G）以抑制NK细胞活性；或选择性敲除经典HLA-A/B基因而保留HLA-E表达；此外，还可以通过敲除粘附配体、过表达CD47“别吃我”信号、或靶向凋亡通路等手段来增强UCAR-T的存活能力。文章指出，联合敲除Trac和B2M是目前UCAR-T开发中最常见的遗传策略，但如何持久抵抗NK细胞介导的排斥仍是待完善的关键环节。

论文核心观点：基因编辑技术的演进赋能更安全、高效的UCAR-T制造

文章梳理了基因编辑技术在UCAR-T领域的发展脉络。早期主要使用锌指核酸酶和转录激活因子样效应物核酸酶，后者因其模块化设计而更受青睐。当前，CRISPR/Cas9系统凭借其简单、高效和易于多重编辑的优势，已成为UCAR-T制造的主导技术，其中Cas9核糖核蛋白复合物的电转是主要递送方式。然而，CRISPR/Cas9诱导的DNA双链断裂在多重编辑时增加了染色体丢失或重排的风险，且存在脱靶效应。作为有前景的替代方案，碱基编辑技术通过融合脱氨酶与失活的Cas蛋白，在不造成DNA双链断裂的情况下实现精准的核苷酸转换，从而产生更可预测的编辑结果，并降低了染色体异常的风险。新型高保真碱基编辑器变体的开发进一步提升了安全性。文章预测，虽然CRISPR/Cas9目前占据主导，但碱基编辑在效率、安全性和细胞活力方面的潜力可能使其在未来超越前者，不过拓展其基因插入和缺失的能力对于广泛应用至关重要。最终，最大限度地降低脱靶活性是所有基因编辑平台共同面临的根本挑战。

论文核心观点：探索替代细胞来源以利用其固有优势

除了改造传统的αβ T细胞，文章重点介绍了多种具有低GVHD风险固有特性的免疫细胞作为UCAR-T的理想来源。γδ T细胞因其HLA非依赖性的抗原识别机制而备受关注，其内在的抗肿瘤活性使其即使在CAR靶抗原丢失后仍能发挥作用。临床阶段产品ADI-001（靶向CD20）已在B细胞恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的疗效。对于实体瘤，γδ T细胞（尤其是常驻上皮组织的Vδ1亚群）具有天然归巢优势，通过工程化改造（如表达显性失活TGFβ受体II以抵抗免疫抑制微环境）展现出潜力。恒定自然杀伤T细胞识别由CD1d分子呈递的糖脂抗原，同样不依赖于HLA，且能有效归巢至肿瘤。CAR-iNKT细胞不仅能直接杀伤肿瘤，还能通过消耗肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞、交叉激活宿主CD8+ T细胞等方式重塑肿瘤微环境，产生广泛的抗肿瘤免疫。双阴性T细胞是缺乏CD4和CD8的T细胞亚群，其同种异体使用时GVHD风险低，临床研究已初步证实其安全性。此外，文章还提及了病毒特异性T细胞、诱导多能干细胞衍生的T细胞以及胎盘循环T细胞等其他来源，这些细胞各有其独特优势，如低免疫原性、可再生性、或干细胞样特性，为UCAR-T的多样化开发提供了丰富选择。

论文核心观点：多管齐下提升UCAR-T疗效，特别是针对实体瘤

文章指出，UCAR-T目前在持久性和缓解深度上面临挑战，这不仅源于宿主免疫排斥，也可能与为安全生产所做的基因编辑本身有关。为提升疗效，策略可分为三大方向：1. 增强细胞内在功能与持久性：优化共刺激域选择、提供细胞因子支持、通过特定细胞因子组合培养或采用高保真编辑直接修饰静息T细胞以获得富含干细胞样记忆T细胞的产品，以及利用药物可调控系统诱导T细胞“休息”以逆转耗竭状态。2. 克服免疫抑制性肿瘤微环境：实体瘤的TME是主要障碍。策略包括：工程化CAR-T细胞表达趋化因子受体以改善归巢；通过敲除PD-1或联合使用检查点抑制剂阻断抑制性信号；表达细胞因子（如IL-12、IL-15、IL-18）以招募更多免疫细胞并重塑TME；或使CAR-T细胞对TGF-β等抑制性因子产生抵抗。3. 应对肿瘤抗原异质性与丢失：采用双靶点或串联CAR、双特异性T细胞衔接器或“通用适配器”CAR系统。适配器系统允许通过输注不同的靶向模块来灵活重定向CAR-T细胞攻击不同的肿瘤抗原，而无需重新制造细胞，为应对抗原逃逸和异质性提供了强大工具。文章强调，将这些在自体CAR-T领域 pioneered 的策略成功应用于UCAR-T，是攻克实体瘤的关键。

论文核心观点：安全开关与临床策略是成功转化不可或缺的组成部分

为确保UCAR-T疗法的安全性，在CAR设计中整合“关闭开关”至关重要。常见策略包括引入可被单抗（如利妥昔单抗）识别的表位，以便在需要时清除CAR-T细胞。另一种方法是使用半衰期短的适配器分子实时控制CAR-T细胞活性，其活性可随适配剂的输注或撤除而迅速开启或关闭。在临床策略方面，淋巴细胞清除方案对UCAR-T的扩增和持久性影响显著。与自体CAR-T相比，UCAR-T通常需要更强化的淋巴细胞清除来抑制宿主免疫反应，为异体细胞“腾出空间”。这包括使用更高剂量的氟达拉滨/环磷酰胺，或联合使用抗CD52单抗（同时配合使用CD52敲除的UCAR-T产品）。然而，强化清髓带来的骨髓抑制和感染风险增加需仔细权衡。此外，拓宽给药途径也是重要策略。对于颅内肿瘤，鞘内注射可以直接将CAR-T细胞递送至中枢神经系统，绕过血脑屏障，已在复发胶质母细胞瘤等疾病的临床试验中进行探索。

论文核心观点：临床研究趋势显示快速发展，但实体瘤疗效仍是重大挑战

通过对临床试验数据库的分析，文章揭示了UCAR-T领域的活跃态势。从2016年到2023年，相关试验启动数量显著增长，中国和美国是主要的研究阵地。绝大多数试验处于早期阶段。靶点方面，CD19仍是主导，但针对CD7、BCMA、CD20等其他靶点的研究也日益增多。适应症明显侧重于血液系统恶性肿瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。相比之下，针对实体瘤的试验数量较少，且覆盖瘤种分散。对已发表结果的代表性临床试验分析证实了这一趋势：在血液瘤中，针对CD19、CD7等靶点的UCAR-T疗法显示出较高的初始缓解率，部分疗效可与自体CAR-T媲美，且安全性良好，未报告高级别GVHD。然而，持久性仍是普遍挑战。在实体瘤中，疗效则远为有限，客观缓解率低，持久性差，突显了克服TME等障碍的紧迫性。

论文核心观点：监管与卫生经济学挑战是产业化必须跨越的门槛

作为基因编辑的同种异体细胞产品，UCAR-T的临床转化和广泛应用面临严格的全球监管。文章概述了美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA的监管框架要点。共同关注点包括：产品特性、化学制造与控制、非临床和临床安全性评估。针对UCAR-T的特殊性，监管重点特别强调对GVHD和HVGR风险的管理计划，以及对所用基因编辑技术（特别是其特异性、脱靶效应和潜在基因组改变）的严格评估。在卫生经济学方面，UCAR-T本应通过规模化批量生产降低人均成本并缩短制备时间，从而解决自体CAR-T可及性难题。然而，开发专有基因编辑技术、建立符合GMP标准的主细胞库以及进行监管要求的各项研究，都可能带来高昂的前期投入。因此，实现UCAR-T疗法的变革性潜力，需要多方共同努力，通过创新制造和分析技术来切实降低成本。

总结与展望

这篇综述全面而深刻地描绘了UCAR-T细胞疗法从实验室走向临床的宏伟图景。其核心价值在于系统性地整合了该领域的基础科学与工程学突破、临床转化现状及未来挑战。文章不仅为研究者梳理了清晰的技术发展脉络和待解决的科学问题，也为临床开发者和监管机构提供了重要的参考依据。论文的亮点在于其高度的综合性、前瞻性和清晰的层次结构：从克服免疫排斥这一根本挑战出发，延伸到制造技术的革新、细胞来源的拓展、疗效提升的多维策略，再到具体的临床实践、监管考量和市场前景，构成了一个完整的逻辑闭环。最终，文章强调，UCAR-T疗法要实现其作为“现货型”强效细胞疗法的全部潜力，必须持续推动复杂的细胞工程学与创新的临床策略（如优化的淋巴细胞清除、联合疗法和替代给药途径）的深度融合。尽管在实体瘤治疗中仍面临巨大挑战，但快速发展的技术工具箱和不断深入的临床理解，正在为UCAR-T疗法更广泛地惠及癌症患者铺平道路。