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作者及机构
本文由Sarkar Sardar Azeez（伊拉克埃尔比勒理工大学Soran技术学院医学实验室技术系）、Raya Kh. Yashooa（伊拉克Al-Hamdaniya大学生物系）等8位作者共同完成，通讯作者为Christer Janson（瑞典乌普萨拉大学医学科学系）。论文于2025年发表在期刊*Molecular Cancer*（分子癌症）上，标题为《Advancing CAR-Based Cell Therapies for Solid Tumours: Challenges, Therapeutic Strategies, and Perspectives》（推进基于CAR的细胞疗法治疗实体瘤：挑战、治疗策略与展望）。

主题与背景
本文系统综述了嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）细胞疗法在实体瘤治疗中的研究进展。尽管CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中已取得显著成功，但其在实体瘤中的应用仍面临多重障碍，包括肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制、抗原异质性、CAR细胞浸润不足及耗竭等问题。本文旨在总结当前挑战，并探讨优化策略，包括新型CAR设计、替代细胞疗法（如CAR-NK、CAR-巨噬细胞）及联合治疗方案的潜力。

主要观点与论据

1. 实体瘤中CAR-T疗法的核心挑战

   • *免疫抑制性肿瘤微环境*：TME中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子抑制CAR-T功能。例如，MDSCs通过耗竭精氨酸和色氨酸，直接抑制T细胞代谢活性（参考文献43-45）。
     
   • *抗原异质性与丢失*：实体瘤常呈现抗原表达不均或下调，导致免疫逃逸。如EGFRvIII在胶质母细胞瘤中特异性表达，但其缺失突变可导致治疗失败（参考文献155-157）。
     
   • *细胞耗竭与持久性不足*：慢性抗原刺激和PD-1/CTLA-4等检查点分子介导的抑制信号导致CAR-T功能衰竭（参考文献173-177）。
     

2. 优化CAR-T疗法的策略

   • *改造CAR结构*：第四代“装甲CAR-T”（如TRUCKs）通过分泌IL-12或IL-15重塑TME，增强抗肿瘤活性（参考文献34, 61）。第五代CAR整合JAK-STAT信号通路，提升细胞增殖与记忆分化能力（参考文献12）。
     
   • *多靶点设计*：双特异性CAR（如靶向CD19/CD20的CAR-T）或逻辑门控CAR（如“与门”AND-gate CAR）可减少抗原逃逸（参考文献132-135）。
     
   • *局部递送与趋化因子工程*：通过颅内或胸膜内注射提高肿瘤局部CAR-T浓度；表达CXCR2或CCR5的CAR-T可响应肿瘤分泌的趋化因子（如CXCL1、CCL5），增强浸润（参考文献86-90）。
     

3. 替代细胞疗法的潜力

   • *CAR-NK细胞*：自然杀伤（NK）细胞具有固有细胞毒性，且无需严格HLA匹配。临床前研究显示，靶向GD2的CAR-NK可有效抑制神经母细胞瘤（参考文献253-255）。
     
   • *CAR-巨噬细胞*：巨噬细胞能穿透致密基质，靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。临床前模型中，FAP靶向的CAR-巨噬细胞可降解细胞外基质（ECM）（参考文献167, 119）。
     
   • *γδ CAR-T与CAR-NKT细胞*：这类细胞兼具先天与适应性免疫特性，对低抗原密度肿瘤敏感（参考文献36-38）。
     

4. 联合治疗的协同效应

   • *放疗与化疗*：低剂量化疗可清除MDSCs，而放疗上调肿瘤抗原表达并促进CAR-T浸润（参考文献121-122）。
     
   • *免疫检查点抑制剂*：PD-1抗体可逆转CAR-T耗竭。临床案例显示，抗CTLA-4联合CAR-T延长了肾细胞癌患者的生存期（参考文献189-192）。
     
   • *溶瘤病毒与疫苗*：溶瘤病毒诱导免疫原性细胞死亡，增强CAR-T对肿瘤的识别（参考文献228）。
     

论文价值与意义
本文全面梳理了CAR疗法在实体瘤中的转化瓶颈，并提出多维度解决方案，包括基因工程、细胞类型创新和联合策略。其科学价值在于：
1. 系统性总结了TME介导治疗抵抗的机制，为靶向干预提供理论依据；
2. 提出“下一代CAR”设计框架，如逻辑门控和代谢重编程，推动精准免疫治疗发展；
3. 强调替代细胞疗法（如CAR-NK）的临床转化潜力，为实体瘤治疗开辟新路径。

亮点
- 创新性提出“代谢适配”策略（如过表达TAGLN2基因增强CAR-T脂质代谢）以克服TME抑制（参考文献74-75）。
- 首次对比不同CAR代次的临床数据，揭示第四代CAR在实体瘤中的独特优势（如IL-12分泌型CAR-T在卵巢癌模型中的持久应答，参考文献11）。
- 提出“原位CAR生成”（in vivo CAR-T）概念，通过AAV载体直接体内改造T细胞，简化制造流程（参考文献239-241）。

（注：实际报告中引用文献编号与原文对应，此处保留原编号以便查证。）