这篇题为“The molecular mechanism and therapeutic landscape of copper and cuproptosis in cancer”的综述文章，由来自中国中南大学湘雅医院及多个国家重点实验室和研究中心（包括国家个性化诊断与治疗技术国家工程研究中心、芙蓉实验室、皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室、国家老年疾病临床医学研究中心）的Ziyu Guo、Danyao Chen、Lei Yao、Yuming Sun、Daishi Li、Jiayuan Le、Yating Dian、Furong Zeng（通讯作者）、Xiang Chen（通讯作者）和Guangtong Deng（通讯作者）共同撰写，发表于期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy 2025年第10卷第149期。文章的核心主题是系统性地梳理和总结铜（Copper）及其新近发现的一种铜依赖性细胞死亡方式——铜死亡（Cuproptosis）在癌症生物学中的分子机制和作为癌症治疗新靶点的广阔前景。

论文主要观点阐述

观点一：铜稳态在生理和癌症中扮演着复杂而关键的双重角色。

文章首先详细阐述了铜在细胞水平和全身水平的稳态调节机制。作为一种必需的微量元素，铜通过一系列转运蛋白（如SLC31A1/CTR1）、伴侣蛋白（如ATOX1、CCS）和外排ATP酶（如ATP7A、ATP7B）实现精确的摄入、分配、储存和排泄，以维持其作为多种酶（如细胞色素C氧化酶COX、超氧化物歧化酶SOD）辅助因子的功能，同时避免过量积累导致的细胞毒性。在癌症背景下，铜稳态失调呈现出“双刃剑”效应。 * 促癌功能（Cuproplasia, 铜增生）：文章提出并详细解释了“铜增生”这一概念，指铜驱动的细胞生长和增殖。其机制包括： 1. 激活致癌信号通路：铜直接作为MEK1/2和PDK1的辅因子，分别增强RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-PDK1-AKT通路的信号传导，驱动具有特定突变（如BRAF V600E, KRAS G12V）的肿瘤生长。证据包括：敲除铜转运蛋白CTR1或使用铜螯合剂（如四硫钼酸铵TTM）可抑制这些通路的磷酸化水平和肿瘤发生。 2. 促进血管生成：铜通过直接结合血管生成素（ANG）、稳定HIF-1、增强NF-κB活性、以及介导CTR1与VEGFR2之间形成二硫键并共内吞等方式，上调VEGF等促血管生成因子，促进肿瘤血管新生。 3. 驱动肿瘤转移：铜依赖的酶（如赖氨酰氧化酶LOX/LOXL）被激活，重塑细胞外基质（ECM），为肿瘤细胞迁移创造微环境。同时，铜可激活HIF-1α-Snail/Twist通路，促进上皮-间质转化（EMT）。证据包括：在肝癌中，铜与CD147结合促进其寡聚化，进而激活PI3K/AKT通路并上调MMPs，增强侵袭性。 4. 介导免疫逃逸：铜通过抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的降解、促进STAT3和EGFR磷酸化、以及诱导LOXL4分泌等多种途径，上调肿瘤细胞上PD-L1的表达，抑制T细胞功能，帮助肿瘤逃避免疫攻击。证据显示，铜螯合剂可增强CD8+ T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的效力。 * 抑癌功能：过量的铜可通过诱导多种细胞死亡途径和激活免疫来抑制肿瘤。 1. 诱导多种程序性细胞死亡：铜过量可通过产生活性氧（ROS）、造成DNA损伤、诱导内质网（ER）应激和核仁应激等机制，触发凋亡（Apoptosis）；通过ROS/ER应激激活NLRP3炎症小体，导致焦亡（Pyroptosis）；通过TLR4/NF-κB通路激活RIPK3/MLKL，诱发坏死性凋亡（Necroptosis）；通过Fenton样反应产生活性氧、诱导GPX4自噬性降解等方式，引发铁死亡（Ferroptosis）。 2. 调节自噬（Autophagy）：铜可直接结合并激活自噬启动激酶ULK1/2，或通过ROS依赖的AMPK-mTOR通路诱导自噬。过度激活的自噬可导致细胞死亡，例如通过降解抗铁死亡因子（如GPX4）来促进铁死亡。 3. 激活免疫：例如，双硫仑/铜（DSF/Cu）复合物可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进树突状细胞（DC）成熟和M1型巨噬细胞极化等方式激活抗肿瘤免疫。

观点二：铜死亡是一种独特的、线粒体呼吸依赖的新型细胞死亡方式，其分子机制包含线粒体依赖和非依赖两条通路。

2022年Tsvetkov等人的研究里程碑式地定义了“铜死亡”。文章系统梳理了其发现历程和核心机制。 * 线粒体依赖性铜死亡核心机制：这是目前研究最清晰的通路。其核心在于铜与三羧酸（TCA）循环中脂酰化修饰的酶直接结合，导致蛋白聚集和蛋白毒性应激。具体步骤为：1) 过量铜（II）进入细胞；2) 在线粒体内，被铁氧还蛋白1（FDX1）还原为更具毒性的铜（I）；3) FDX1同时促进脂酰酸合成酶（LIAS）介导的蛋白脂酰化；4) 铜（I）直接结合脂酰化的蛋白质（如二氢硫辛酰胺乙酰转移酶DLAT），导致这些蛋白寡聚化、聚集；5) 同时，铜毒性破坏了铁硫簇（Fe-S cluster）蛋白的稳定性；6) 上述事件共同引发严重的线粒体蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。关键证据来自全基因组CRISPR-Cas9筛选，确定FDX1、LIAS、DLAT等是铜死亡的正向调节基因。 * 线粒体非依赖性铜死亡：文章指出，越来越多的证据表明存在不依赖FDX1或线粒体呼吸的铜死亡途径。例如，双硫仑/铜（DSF/Cu）复合物可以在细胞质中引起p97-NPL4蛋白复合物的聚集和构象锁定，从而抑制泛素-蛋白酶体降解途径，引发蛋白毒性应激和细胞死亡。这提示铜死亡可能存在更广泛的分子基础，有待进一步探索。

观点三：铜死亡在癌症生物学中发挥重要作用，涉及肿瘤抑制、进展逃逸以及与肿瘤微环境的复杂互作。

• 诱导铜死亡以抑制肿瘤：某些肿瘤抑制机制通过促进铜死亡实现。例如，p53可通过抑制糖酵解、促进氧化磷酸化代谢重编程，增加细胞对铜死亡的敏感性。表观遗传调节因子METTL16在铜和乳酸化修饰激活下，能通过m6A修饰增强FDX1 mRNA的稳定性，从而促进铜死亡，抑制胃癌发展。
• 逃避铜死亡以促进肿瘤进展和治疗抵抗：肿瘤细胞可进化出多种机制抵抗铜死亡。例如，癌基因MELK通过激活PI3K/mTOR通路稳定线粒体功能并上调DLAT表达，增强对铜死亡的抵抗。异常激活的Wnt/β-catenin通路可通过其下游效应分子β-catenin/TCF4转录复合物直接上调铜外排泵ATP7B的表达，降低细胞内铜水平，从而使癌症干细胞（CSCs）获得对铜死亡的抵抗和多药耐药性。
• 铜死亡介导肿瘤微环境（TME）中的免疫互作：铜死亡具有免疫调节的双重性。一方面，铜死亡的肿瘤细胞可释放线粒体DNA（mtDNA）等损伤相关分子模式（DAMPs），激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素和趋化因子的释放，进而招募和激活DC、CD8+ T细胞和NK细胞，激发抗肿瘤免疫应答，即产生免疫原性细胞死亡（ICD）效应。另一方面，铜死亡也可能同时上调肿瘤细胞PD-L1的表达，形成免疫抑制微环境，这为铜死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的联合治疗提供了理论基础。

观点四：靶向铜和铜死亡为癌症治疗提供了新兴且富有前景的策略，相关基因具有临床关联性。

文章总结了基于铜的多种治疗策略： 1. 铜螯合疗法：使用如四硫钼酸铵（TTM）等药物降低体内铜水平，用于抑制依赖铜信号的肿瘤（如BRAF或KRAS突变肿瘤）的生长和血管生成。 2. 铜离子载体疗法：使用如伊利司莫（Elesclomol, ES）、双硫仑（DSF）等分子将铜特异性地递送至肿瘤细胞或线粒体内，诱导铜超载和铜死亡。DSF/Cu复合物已被证明在临床前模型中能有效抑制多种癌症。 3. 纳米医学策略：设计多种铜基纳米材料（如纳米颗粒、纳米平台），实现铜的靶向递送、可控释放，并同时调节肿瘤微环境（如缓解缺氧、递送免疫佐剂），协同增强铜死亡和抗肿瘤免疫。 此外，文章分析了铜死亡相关基因（CRGs）在多种癌症中的表达及其与临床预后的关联。例如，FDX1在肾透明细胞癌（ccRCC）和肝细胞癌（HCC）中低表达与不良预后相关；DLAT在多种肿瘤中高表达且与免疫细胞浸润相关；铜转运蛋白SLC31A1的高表达常与乳腺癌等癌症的不良预后和免疫抑制微环境相关。这些CRGs可作为预测患者预后和对铜死亡诱导疗法敏感性的潜在生物标志物。

观点五：该领域仍面临挑战，未来需在机制探索、生物标志物鉴定和联合治疗策略方面深入挖掘。

文章在最后提出了当前面临的挑战和未来展望，包括：1) 需更深入阐明铜死亡，特别是线粒体非依赖性途径的精确分子机制；2) 需要发现和验证可靠的、可用于临床分层的铜死亡生物标志物；3) 探索将铜/铜死亡靶向疗法与化疗、放疗、免疫疗法等其他治疗模式相结合的优化策略，以克服耐药性和提高疗效；4) 推动相关药物（尤其是DSF等老药新用和新型铜离子载体）的临床转化研究。

论文意义与价值

这篇综述具有重要的学术价值和指导意义。它首次在*Signal Transduction and Targeted Therapy*这样的高水平期刊上，对铜和铜死亡这一快速发展的前沿领域进行了极其全面、系统且深入的梳理。文章不仅整合了从铜稳态基础生物学到铜死亡最新机制发现的庞杂知识，更清晰地阐明了其在癌症发生、发展、治疗抵抗和免疫调节中的多维作用，构建了一个完整的“铜-铜死亡-癌症”知识框架。对于癌症研究学者和临床工作者而言，本文是一份权威的“路线图”，有助于快速把握该领域的核心概念、关键证据和研究缺口。更重要的是，文章系统性地总结了基于铜和铜死亡的创新治疗策略及其临床转化潜力，为开发下一代癌症疗法提供了清晰的理论依据和方向指引，强调了将基础生物学发现转化为临床应用的巨大机遇。因此，本文不仅是一篇知识汇总，更是推动该转化医学领域未来发展的重要催化剂。