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本文是由中国科学院昆明医科大学第一附属医院的研究团队于2024年在期刊 Immunological Reviews (2024年，第321卷) 发表的一篇邀请综述，题为“Copper homeostasis and cuproptosis in cancer immunity and therapy”。文章的主要作者包括 Wei-Qing Liu、Wan-Rong Lin、Li Yan、Wen-Hao Xu 以及通讯作者 Jun Yang。本综述的核心主题是系统阐述一种新近发现、由铜离子触发的、独特的程序性细胞死亡方式——铜死亡（Cuproptosis）的分子机制，并深入探讨其在肿瘤免疫调节和癌症治疗中的应用前景。
文章的核心目的是对“铜死亡”这一新兴领域进行全面的梳理和总结。2022年，Peter Tsvetkov及其团队正式命名并定义了铜死亡，揭示了其独立于凋亡、铁死亡等其他已知死亡途径的独特机制。这一发现为理解铜离子在肿瘤生物学中的作用开辟了全新视角，也为开发靶向铜代谢或铜死亡的抗癌策略提供了理论依据。本文旨在回答几个关键科学问题：铜死亡的具体分子通路是什么？其在癌症发生发展中扮演何种角色？铜死亡如何影响肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）和抗肿瘤免疫反应？以及，如何利用诱导铜死亡来增强现有的癌症免疫疗法和治疗效果？
文章首先系统性地回顾了铜代谢的生理过程，这是理解铜死亡的基础。作者指出，铜作为必需微量元素，其细胞稳态（Homeostasis）受到精密调控，涉及摄取、利用和排出三个关键环节。在摄取环节，小肠细胞通过金属还原酶（如STEAP家族成员）将二价铜离子（Cu²⁺）还原为一价铜离子（Cu⁺），再经由铜转运蛋白1（SLC31A1/CTR1）等通道摄入细胞内。文章详细列举了调控CTR1表达和活性的多种因素，如转录因子SP1、RNA结合蛋白PTBP1，以及血管内皮生长因子（VEGF）刺激下CTR1的亚硝基化修饰等。在细胞内，铜伴侣蛋白（Chaperones）负责将铜离子转运至特定细胞器：CCS将铜递送至超氧化物歧化酶1（SOD1）；ATOX1将铜递送至高尔基体网络中的ATP7A/B，参与铜的胞吐和螯合；而COX17则是将铜递送至线粒体，用于组装细胞色素C氧化酶（Complex IV）。在排出环节，ATP7A和ATP7B是关键的铜外排泵，其功能障碍会导致门克斯病和威尔森病。此外，谷胱甘肽（GSH）和COMMD1等蛋白也在铜的存储和外排调节中发挥重要作用。文章通过详尽的分子机制描述，构建了一个关于铜离子在体内动态平衡的清晰图景，为后续解释铜死亡的触发条件（即铜离子超载）奠定了基础。
其次，本文详细阐述了铜死亡的核心分子机制及其作为癌症治疗靶点的脆弱性（Vulnerability）。作者强调，铜死亡是一种依赖于线粒体呼吸（Mitochondrial Respiration）的新型细胞死亡形式。其主要机制是：过量的细胞内游离Cu⁺直接结合三羧酸循环（TCA Cycle）中脂酰化的蛋白质组分，特别是二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT），导致这些脂酰化蛋白发生异常聚集，并伴随铁硫簇（Fe-S cluster）蛋白的丢失。这一过程引发严重的蛋白毒性应激（Proteotoxic Stress），最终导致细胞死亡。这种死亡方式不能被凋亡抑制剂（如pan-caspase抑制剂）、铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）、坏死性凋亡抑制剂（Necrostatin-1）或抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸）所阻断，证明了其独特性。作者特别指出，铜死亡诱导剂（Ionophores）如依来索莫（Elesclomol）通过结合胞外Cu²⁺，进入细胞后在线粒体基质中被铁氧还蛋白1（FDX1）还原为Cu⁺，从而触发上述级联反应。文章系统梳理了与铜死亡相关的生物标志物（Biomarkers），包括CDKN2A、FDX1、DLAT、LIAS、LIPT1、GLS、MTF1、PDHA1、PDHB等十余个基因，并逐一分析了它们在各类癌症中的表达、突变情况及其在肿瘤进展中的已知功能。例如，CDKN2A在泛癌中具有高突变频率，并可能通过抑制铜死亡促进肝细胞癌（HCC）进展；而DLAT不仅是铜死亡的关键靶蛋白，其表达抑制也被证明能减弱多种癌症的恶性行为。这部分内容不仅明确了铜死亡的效应分子，也暗示了这些分子可能作为预测铜死亡敏感性或开发联合疗法的潜在靶点。
第三，本文综述了目前能够诱导铜死亡用于癌症治疗的各种策略和化合物。作者将相关药物分为几大类：1) 铜离子载体：如Elesclomol、双硫仑（Disulfiram, DSF）、吡啶硫酮（Pyrithione）等，它们能增加细胞内铜浓度。2) 铜螯合剂：如四硫钼酸铵（Tetrathiomolybdate, TM）、D-青霉胺等，它们通过降低生物可利用的铜来逆转铜死亡效应，在某些情况下（如调节PD-L1）也可能发挥抗癌作用。3) 含铜纳米平台：这是当前研究的热点。文章列举了多个创新性纳米系统，例如：负载CuET（双硫仑与铜的活性复合物）以克服化疗耐药性的纳米结构；靶向脑肿瘤的、负载铜离子和瑞戈非尼（Regorafenib）的H-铁蛋白纳米笼；以及能响应肿瘤微环境（如酸性pH、高GSH、超声刺激）而释放铜离子，从而协同光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）、声动力疗法（SDT）或化学动力疗法（CDT）的智能纳米机器人（如Sonocu）。这些研究展示了如何通过先进的材料学手段实现铜死亡诱导的时空控制，以最大化疗效并减少对正常组织的副作用。文章还探讨了铜死亡与另一种热门死亡方式——铁死亡（Ferroptosis）之间的交互作用（Crosstalk），指出某些铁死亡诱导剂（如索拉非尼）可通过稳定FDX1蛋白等方式增强铜死亡，而铜离子也可能通过激活自噬降解GPX4来促进铁死亡。这表明联合靶向这两种死亡通路可能产生协同抗癌效应。
第四，也是本文最具特色的部分，是深入探讨了铜死亡诱导对抗肿瘤免疫的调节作用及其机制。作者从多个角度进行了分析：1) 铜死亡与免疫检查点：细胞内铜水平可以影响程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。补充铜可上调肿瘤细胞PD-L1，促进免疫逃逸；而铜螯合剂（如四乙烯五胺，TEPA）则可通过抑制STAT3和EGFR磷酸化，促进PD-L1的泛素化降解，从而下调其表达，并增加肿瘤内CD8⁺ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润。另一方面，双硫仑/铜（DSF/Cu）组合虽可能上调PD-L1，但与抗PD-1抗体联用却能产生协同抗肿瘤效果，部分原因是其能诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）并促进M1型巨噬细胞极化。2) 铜死亡与肿瘤微环境：研究表明，由Elesclomol和CuCl₂诱导的铜死亡可激活树突状细胞（DCs）内的cGAS-STING信号通路，促进其分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ、CXCL10等炎症因子，进而增强T细胞免疫。在动物模型中，铜死亡诱导剂与抗PD-1联用能协同增加循环CD45⁺CD8⁺ T细胞水平。3) 铜代谢与免疫细胞功能：文中提到，巨噬细胞的活化伴随着线粒体Cu²⁺水平的升高，这由CD44介导，并催化NAD(H)氧化还原循环，驱动促炎表型的代谢和表观遗传重编程。这些内容清晰地勾勒出铜死亡不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之向有利于抗肿瘤免疫的方向转变，从而为铜死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂等免疫疗法联用提供了强有力的理论支撑。
在报告的最后部分，作者总结了该领域的前景与挑战。文章指出，诱导局部肿瘤发生铜死亡能显著影响肿瘤微环境中的浸润免疫细胞，从而提高免疫治疗效果，这是一个极具前景的研究方向。然而，挑战同样存在：如何开发对癌细胞具有高度特异性、而对健康细胞副作用最小的铜死亡诱导剂？肿瘤细胞和免疫细胞是否通过相同的机制发生铜死亡？如何确定与免疫疗法、化疗或放疗联合使用的最佳顺序和时机？这些问题的解答对于将实验室发现转化为安全有效的临床疗法至关重要。
这篇由 Liu 等人撰写的综述具有重要的学术价值和应用意义。其科学价值在于，首次在 Immunological Reviews 这样的高水平免疫学综述期刊上，系统性地将“铜死亡”这一新兴的细胞死亡机制与“癌症免疫”和“治疗”两大前沿领域深度融合，为相关研究者提供了一份详尽的路线图和知识库。文章不仅梳理了基础分子机制，更前瞻性地指出了其在改善免疫治疗响应方面的巨大潜力。其实用价值在于，文章汇总了目前所有已知的铜死亡相关靶点、诱导剂和纳米技术策略，为从事癌症药物开发和转化医学的研究人员提供了丰富的候选分子和技术思路。文中提出的关于铜死亡调节PD-L1、激活cGAS-STING通路等观点，为设计下一代“免疫-代谢”联合疗法开辟了新的方向。因此，本文不仅是铜死亡研究领域的一份阶段性总结，更是推动该领域向肿瘤免疫治疗应用纵深发展的重要指南。