基于网络控制理论（NCT）推断大脑区域内在神经时间尺度（INTs）
一、 研究团队与发表信息
本研究由来自多个顶尖科研机构的跨学科团队完成。主要作者包括Jason Z. Kim（康奈尔大学物理系）、Richard F. Betzel（明尼苏达大学神经科学系）、Ahmad Beyh、Amber Howell、Amy Kuceyeski（威尔·康奈尔医学院放射科）、Bart Larsen、Caio Seguin（墨尔本大学精神病学系）、Xi-Han Zhang（耶鲁大学心理学系）、Avram Holmes以及通讯作者Linden Parkes（罗格斯大学精神病学系，脑健康研究所）。该研究于2025年发表在学术期刊 Nature Communications 上，文章标题为“利用最优控制理论推断内在神经时间尺度”。文章接收时间为2025年5月6日，接受于2025年11月10日。
二、 学术背景与研究目的
本研究属于系统神经科学与网络神经科学的交叉领域。大脑的整体活动在时间上的演化，依赖于脑区内（受神经生物学介导）和脑区间（由结构连接性介导）复杂的相互作用。内在神经时间尺度是描述一个脑区自身神经活动波动快慢的关键指标，被认为反映了该区域的局部计算能力。研究表明，INTS在皮层上呈梯度分布，并与基因表达、细胞类型密度等微观神经生物学特征密切相关，同时影响着宏观尺度的功能连接性和认知行为。理解大脑从微观细胞过程到宏观功能涌现的多尺度关系，是网络神经科学的核心目标之一。
网络控制理论是研究大脑结构与功能关系的一个有前景的计算框架。它通过在结构连接组上模拟神经动力学，并寻找最优的外部控制输入，来研究大脑如何在状态空间中进行转换。然而，传统的NCT应用通常基于一个简化的、缺乏生物物理真实性的假设：所有脑区的内部动力学衰减速率是均匀一致的。这与我们已知的INTS在全脑范围内存在显著且模式化差异的事实相悖。这种不匹配限制了NCT在揭示大脑多尺度结构-功能关系方面的潜力。
因此，本研究旨在开发一个NCT的扩展框架，以克服上述限制。具体目标包括：1）提出一种数据驱动的方法，优化NCT模型中每个节点的内部衰减速率，从而推断出具有生物物理真实性的、脑区特异性的内在神经时间尺度；2）验证这些模型推断的INTS是否与经验测量的INTS、神经生物学标记以及认知行为相关联；3）探索这种优化是否能提高模型对大脑状态转换的控制效率，并增强其在单被试水平上预测行为的能力。
三、 研究流程与实验方法
本研究包含一个系统的分析流程，主要基于三个数据集：作为主要数据集的人类连接组计划年轻成人样本、用于复现的微结构信息连接组数据集以及用于跨物种验证的艾伦小鼠脑连接图谱数据。
1. 数据处理与模型构建 * 数据获取与预处理：对于人类数据集（HCP-YA和MICA-MiCS），研究团队使用扩散磁共振成像构建了400个脑区（采用Schaefer图谱）的结构连接组，并通过静息态功能磁共振成像提取了区域时间序列。小鼠数据则使用了来自艾伦研究所的定向结构连接组和对应的基因表达、髓鞘含量数据。 * 大脑状态定义：研究采用k-means聚类方法，对大量被试的静息态fMRI时间序列进行时间聚类，提取出7个典型的全脑共激活模式作为研究中使用的大脑活动状态。这些状态代表了大脑在静息状态下反复访问的不同活动模式。 * 网络控制理论模型：研究基于线性最优控制理论构建动力学模型。模型核心方程为 *ẋ(t) = A x(t) + B u(t)*，其中A是归一化的结构连接矩阵，x(t)是脑区活动向量，u(t)是控制输入，B是输入矩阵。传统模型通过归一化使A矩阵对角线元素（即衰减速率d）均为-1，这被称为“均匀INTS模型”。 * 核心创新方法：本研究的关键创新在于将衰减速率d从固定值变为可学习的参数。他们开发了一种数据驱动的优化算法，目标是最小化在状态转换中途，模型模拟的神经活动轨迹与目标状态之间的差异。优化通过PyTorch库中的自动微分和梯度下降法实现，同时为确保系统稳定性，对A矩阵的特征值接近零的情况施加了惩罚。优化后得到的每个脑区特有的d值，构成了“优化INTS模型”。d值越负，代表模型中该区域的自我抑制越强，内在神经时间尺度越快。
2. 分析验证流程 研究团队执行了多层级的分析来验证和探索优化模型： * 控制能量分析：比较优化模型与均匀模型在完成相同大脑状态转换时所需的“控制能量”。控制能量衡量了从结构连接性控制功能动力学所需的“努力”程度，能量越低表明结构-功能耦合越强。 * 零模型检验：为确认结果非偶然，使用了两种零模型：1）拓扑零模型：在保持节点空间嵌入和网络强度分布的前提下，对连接组进行随机重连；2）空间置换零模型：在保持fMRI数据空间自相关的前提下，随机置换目标大脑状态的空间模式。 * 部分控制集分析：探索模型能否仅通过刺激一部分脑区（而非全部）来成功完成状态转换。这模拟了经颅磁刺激等实际神经调控技术的局部输入特点。 * 模型验证： * 与经验INTS相关：将从静息态fMRI时间序列计算的自相关函数衰减滞后时间作为经验INTS度量，与模型优化的衰减速率进行相关性分析。 * 与神经生物学标记相关：利用艾伦人脑图谱数据，将模型优化的INTS与全脑基因表达图谱（特别是编码抑制性中间神经元的基因，如生长抑素和微白蛋白）和推算的细胞类型密度图谱进行关联分析。同时，也分析了与皮层内髓鞘含量的关系。 * 跨数据集与跨物种验证：在独立的MICA-MiCS人类数据集和艾伦小鼠脑连接组上重复上述关键分析，检验结果的可靠性和普遍性。 * 单被试水平应用与行为预测：将优化模型分别应用于960名HCP-YA被试各自的连接组上，得到被试特异性的模型INTS和控制能量。首先，分析被试特异性模型INTS与经验INTS的耦合强度，是否与其静息态中出现特定状态转换的频率有关。其次，构建脑行为预测模型，使用被试特异性控制能量来预测其在多项认知任务（如流体智力、空间定向等）中的表现，并与均匀模型的结果进行比较。
四、 主要研究结果
1. 优化内部动力学显著降低控制能量，增强结构-功能耦合。 结果显示，与传统的均匀INTS模型相比，优化INTS模型在完成所有大脑状态转换时，所需的控制能量系统性显著降低。这表明，通过引入符合生物学实际的异质性INTS，模型能够更高效地利用结构连接性来驱动功能动力学，从而缩小了大脑宏观结构与功能之间的差距。零模型检验进一步揭示了深层机制：控制能量的降低是连接组拓扑结构和大脑状态空间模式共同作用、相互权衡的结果。优化过程需要平衡二者竞争性的影响——大脑状态空间本身（由经验fMI数据定义）是相对“难以”遍历的，而人类连接组的拓扑结构则被“优化”以支持这种遍历尽可能高效。模型推断的INTS恰好充当了管理这种张力的“管道”。
2. 优化模型实现更高效、更稀疏的脑控制。 在部分控制集分析中，研究发现优化模型能以更少的控制节点（约64个，占总节点数400的16%）成功完成状态转换，且成功率更稳定、所需能量更低。相比之下，均匀模型需要更多的控制节点（约124个）才能达到同等成功率，且表现波动更大。对连接组进行特征模式分解发现，优化模型使得系统的特征值范围更广、特征向量更稀疏。这意味着在优化模型下，单个脑区仅能激发一部分动力学模式，但这些模式对整个大脑动力学的影响在时间上更具多样性，从而允许使用更少的独特控制输入来实现成功的状态转换。这极大地增强了NCT在模拟实际神经调控（如聚焦性电/磁刺激）方面的应用潜力。
3. 模型推断的INTS与经验测量及神经生物学标记高度相关。 首先，对优化衰减速率进行主成分分析，发现其前两个主成分（分别解释了35%和22%的方差）与从fMRI数据中经验测量的INTS显著正相关。这表明模型推断的较慢时间尺度与经验观测到的较慢神经活动波动相对应，验证了模型输出的有效性。 更重要的是，模型推断的INTS（特别是第一主成分）与关键神经生物学标记显示出系统性的关联：它与生长抑素基因表达呈正相关，与微白蛋白基因表达呈负相关；进一步细化到细胞类型，它与PV+篮状细胞密度负相关，与PV+吊灯状细胞密度正相关。这些关系与已知的皮层抑制性中间神经元分布规律完全一致——感觉运动皮层通常PV+篮状细胞密度高、INTS快，而高阶联合皮层则SST表达高、INTS慢。模型推断的INTS还与皮层内髓鞘含量负相关，这与髓鞘化程度高的区域往往具有更快INTS的观察相符。这些结果表明，优化模型能够在不预设任何神经生物学先验知识的情况下，从宏观连接组和功能数据中“反推”出与微观生物学机制一致的内在动力学模式。
4. 结果具有跨数据集和跨物种的稳健性。 在独立的MICA-MiCS人类数据集上，所有关键发现均得到成功复现。在小鼠连接组上的分析也显示，优化模型能降低控制能量，且模型推断的INTS与小鼠大脑中的SST/PVALB基因表达及髓鞘含量呈现出与人类相似的相关性模式。这证明了本研究方法的普适性，以及所揭示的多尺度关联在进化上的保守性。
5. 单被试模型提升脑行为关联预测能力。 在个体水平上，研究发现，被试在静息态中出现特定状态转换的频率越高，其模型推断的INTS与经验测量的INTS之间的耦合就越强。这暗示个体静息态的INTS空间模式可能被配置为促进其常见状态转换的效率。在行为预测方面，使用优化模型生成的单被试控制能量作为特征，在预测多项认知任务表现时，其预测性能（解释方差）显著优于使用均匀模型控制能量的预测，且两者均显著高于随机水平。这证明优化INTS模型能够捕捉到与个体认知差异更相关的神经动力学特征。
五、 结论与研究价值
本研究成功开发了一种灵活、数据驱动的NCT扩展框架，能够从宏观结构连接组中推断出具有生物物理真实性的、脑区特异性的内在神经时间尺度。该框架打破了传统NCT中“动力学均匀”的简化假设，显著增强了模型的生物物理真实性和解释力。研究证实，这些模型推断的INTS不仅降低了控制能量、实现了更高效的稀疏控制，而且与经验神经动力学、关键的抑制性中间神经元基因表达和细胞类型密度等跨尺度生物标记紧密关联，并在人类和小鼠大脑中表现出保守性。此外，在个体水平上，该模型能更好地预测认知行为。
本研究的科学价值在于，它提供了一个强大的定量工具，能够更精确地捕捉大脑结构、功能与内在动力学之间复杂的多尺度相互作用。它阐明了区域INTS在协调宏观结构与功能耦合中的关键作用——既具有根植于连接组拓扑的稳定成分，也具有响应特定状态需求的灵活成分。其应用价值体现在多个方面：为在体间接评估难以测量的神经生物学特征（如特定细胞类型影响）提供了新思路；通过实现更高效的稀疏控制，向模拟真实的神经调控技术迈进了一步；增强了基于连接组的个体化行为与认知预测能力，为临床神经精神疾病的研究提供了潜在的新途径。
六、 研究亮点
七、 其他有价值内容
研究在讨论部分提出了若干重要的未来方向，包括：利用该模型研究发育过程中多尺度关系的演变；将本方法与作者之前发展的空间弥散控制信号等方法相结合，进一步提升NCT的生物物理真实性；研究大脑从静息到任务执行时INTS的动态重组；将稳定与灵活的INTS成分整合到非线性神经质量模型中；以及未来可能将优化方法推广至连接组节点间连接权重（即A矩阵的非对角线元素）的推断，以从无向的扩散成像数据中挖掘有效的定向连接信息，尽管这面临模型可识别性等挑战。这些前瞻性思考为该领域的后续研究提供了清晰的路线图。