系统性红斑狼疮（SLE）中的中性粒细胞在神经精神性狼疮（NPSLE）中的作用：当前认知与未来方向

作者与发表信息
本文由Tao Ming Sim、Anselm Mak和Sen Hee Tay共同完成，三位作者均来自新加坡国立大学杨潞龄医学院及国立大学医院风湿病学科。论文于2022年8月9日发表在免疫学领域期刊*Frontiers in Immunology*，属于“自身免疫与自身炎症性疾病”专题栏目。

主题与背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，其中中枢神经系统（CNS）受累被称为神经精神性狼疮（NPSLE），表现为从头痛、情绪障碍到危及生命的脑血管病变、癫痫等复杂症状。尽管SLE患者生存率在过去50年有所提升，但NPSLE仍是导致死亡和生活质量下降的重要因素。本文聚焦中性粒细胞（neutrophils）在NPSLE中的核心作用，探讨其通过中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）等机制破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）并促进神经炎症的病理过程。

主要观点与论据

1. 低密度中性粒细胞（LDNs）在SLE中的异常激活

   • LDNs是SLE患者外周血中一类低浮力密度的中性粒细胞亚群，与疾病活动度相关。其特点包括：自发形成NETs、分泌促炎细胞因子（如干扰素-α、肿瘤坏死因子-α）及线粒体DNA释放。
     
   • 支持证据：
     
     • 早期研究发现SLE患者PBMC层中存在LDNs，且其数量与疾病活动度相关（Hacbarth & Kajdacsy-Balla, 1986）。
       
     • 转录组分析显示，LDNs高表达粒细胞相关基因（Bennett et al., 2003），且NETs中的氧化线粒体DNA可通过TLR9和STING通路激活I型干扰素信号（Lood et al., 2016）。
       

2. NETs在自身免疫反应中的双重作用

   • NETs通过释放组蛋白、抗菌肽等成分暴露自身抗原，促进抗dsDNA抗体产生，并激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）分泌I型干扰素。
     
   • 支持证据：
     
     • SLE患者血清中NETs降解能力受损，导致自身抗体滴度升高（Hakkim et al., 2010）。
       
     • NETs中的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可激活IL-1α等促炎因子，加剧神经炎症（Clancy et al., 2017）。
       

3. MMP-9与血脑屏障破坏

   • 中性粒细胞分泌的MMP-9通过降解基底膜胶原（如IV型胶原）破坏BBB，促进免疫细胞和自身抗体进入CNS。
     
   • 支持证据：
     
     • NPSLE患者脑脊液（CSF）中MMP-9水平升高，且与神经元损伤标志物（如tau蛋白）正相关（Trysberg et al., 2004）。
       
     • 动物模型中，MMP-9抑制剂可减轻脑缺血后的BBB损伤（Gu et al., 2005）。
       

4. 补体系统与中性粒细胞的协同作用

   • 补体片段C5a通过C5aR1受体激活中性粒细胞趋化，并增强NETosis（NET形成过程）。同时，C5a直接损伤神经元并增加BBB通透性。
     
   • 支持证据：
     
     • C5aR1拮抗剂可减少MRL/lpr狼疮小鼠的脑内中性粒细胞浸润（Mike et al., 2019）。
       
     • 抗磷脂抗体（aPL）通过激活中性粒细胞促进血栓形成（Meng et al., 2017）。
       

5. 自身抗体的神经毒性

   • 抗NMDA受体抗体（抗NR2A/B）和抗磷脂抗体（aPL）通过BBB进入CNS，分别导致神经元凋亡和血管病变。
     
   • 支持证据：
     
     • 抗NR2A/B抗体与SLE患者认知功能障碍相关（Lapteva et al., 2006）。
       
     • aPL阳性患者NPSLE风险增加2倍（Zirkzee et al., 2014）。
       

临床意义与治疗潜力
- 诊断价值：CSF中的NGAL（neutrophil gelatinase-associated lipocalin）和MMP-9可能作为NPSLE的生物标志物。
- 治疗靶点：
- 抑制NETosis（如PAD酶抑制剂Cl-amidine）可减轻血管损伤（Knight et al., 2015）。
- C5aR拮抗剂（如Avacopan）在ANCA相关性血管炎中已显示疗效，或可拓展至NPSLE（Jayne et al., 2021）。

论文价值
本文系统整合了中性粒细胞在NPSLE中的多维度机制，提出“BBB破坏-中性粒细胞浸润-神经炎症”的级联假说，为开发靶向治疗提供了理论依据。其创新性在于：
1. 强调LDNs和NETs在自身抗原暴露中的核心作用；
2. 揭示补体与中性粒细胞的动态交互如何放大神经损伤；
3. 提出转化医学方向，如Avacopan在SLE中的潜在应用。

局限性
部分机制（如NETs在CNS中的直接证据）仍需更多临床数据验证，且针对NETosis的长期免疫抑制可能增加感染风险。