调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg cells）是维持脂肪组织免疫稳态和全身代谢健康的关键调节者。近年来的单细胞RNA测序研究揭示了脂肪组织内Treg细胞具有高度异质性，内脏白色脂肪组织中存在ST2⁺和CXCR3⁺等特定亚群，而皮下白色脂肪组织中的Treg则被报道可通过产生腺苷促进米色脂肪产热。然而，究竟哪些Treg亚群在脂肪产热和代谢稳态中发挥核心作用，以及其上游调控机制是什么，仍是领域内尚未阐明的重要科学问题。
G蛋白信号调节因子1（G-protein-signaling modulator 1, GPSM1）是一种以受体非依赖方式激活异三聚体G蛋白信号的蛋白。该团队前期研究发现GPSM1在单核/巨噬细胞中可促进代谢炎症和代谢功能障碍，但GPSM1是否参与T细胞介导的慢性代谢性炎症尚不清楚。
研究团队首先在人群水平验证了GPSM1与代谢紊乱的关联。通过对38例外周血样本的分析发现，超重或肥胖个体（BMI≥24）外周血CD4⁺ T细胞中GPSM1蛋白水平显著升高，且GPSM1 mRNA水平与BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白和C肽水平呈显著正相关。在30例接受减重手术的供者内脏脂肪组织中，CD4⁺ T细胞的GPSM1表达同样与BMI、腰围、胰岛素水平、HOMA-IR和HbA1c呈正相关。高脂饮食诱导的肥胖小鼠皮下和附睾脂肪组织CD4⁺ T细胞中GPSM1蛋白水平也显著高于正常饮食对照组，说明GPSM1的表达上调与肥胖状态下T细胞的病理改变密切相关。
为明确GPSM1在Treg调控中的功能，研究者构建了多种基因工程小鼠模型。CD4⁺ T细胞特异性GPSM1敲除（Gpsm1δT）小鼠和Treg细胞特异性GPSM1敲除（Gpsm1δTreg）小鼠在正常饮食和高脂饮食条件下均表现出脾脏、皮下和附睾脂肪组织中Treg数量显著增加，同时伴随IL-10、IL-33等抗炎细胞因子表达上调以及促炎因子水平下降。为验证Treg增加是否直接介导代谢改善，研究者对Gpsm1δT小鼠注射抗CD25抗体剔除Treg后，发现GPSM1缺失带来的体重降低、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善以及肝脏脂肪变性减轻等效应均被逆转，充分证明Treg是GPSM1发挥作用的核心效应细胞。
代谢表型分析显示，高脂喂养12周后，Gpsm1δTreg小鼠体重显著低于对照，脂肪量（尤其是皮下脂肪和棕色脂肪）减少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性明显改善，肝脏甘油三酯含量降低，血清ALT和AST水平下降。值得注意的是，短期高脂喂养5周时，Gpsm1δT小鼠与对照在体重和代谢指标上尚无差异，但已经表现出更高的氧耗和能量消耗，且Treg数量已显著增加，表明Treg的扩增和能量代谢的增强是后续全身代谢改善的早期事件。
单细胞核RNA测序（snRNA-seq）揭示了GPSM1缺失对脂肪组织细胞组成的深远影响。对皮下脂肪组织的测序鉴定出17个细胞亚群，GPSM1缺失后T细胞和B细胞比例显著增加，而巨噬细胞和成熟脂肪细胞比例下降。聚焦CD4⁺ T细胞后识别出四个主要亚群，其中Treg比例在敲除组明显升高。尤为重要的是，Treg可进一步分为两个亚群：cluster 0以高表达整合素αE（ITGAE，即CD103）为特征，主要调控组织稳态和细胞-基质黏附，同时抑制巨噬细胞活化和炎症；cluster 1则表达淋巴组织归巢相关标志物SELL、BACH2和SATB1。值得注意的是，这些皮下脂肪Treg共表达CD73（NT5E），转录谱类似于PPARγ低表达的脾脏前体细胞，而非内脏脂肪中高表达ST2或CXCR3的Treg。流式细胞术验证了Gpsm1δTreg小鼠皮下脂肪中CD73⁺CD103⁺ Treg亚群在数量上显著增加，且该亚群具有更强的内皮细胞黏附能力。
功能上，Gpsm1δTreg小鼠在注射β3肾上腺素能受体激动剂CL-316243后氧耗和能量消耗显著增加，血清腺苷水平升高，皮下脂肪UCP1表达上调。体外实验中，CD73⁺CD103⁺ Treg的条件培养基可促进分化的原代米色脂肪细胞氧耗增加和UCP1蛋白表达，证实该亚群具有直接的促产热功能。同时，该亚群IL-10表达更高，其条件培养基可显著抑制LPS刺激下骨髓来源巨噬细胞促炎因子的表达。单细胞测序显示Gpsm1δTreg小鼠脂肪组织巨噬细胞中脂质相关巨噬细胞（LAM）和胶原表达巨噬细胞（CEM）比例显著降低，TREM2⁺ LAM减少，细胞通讯分析显示Treg与巨噬细胞间的PTPRC-MRC1相互作用增强，提示脂肪组织免疫景观向抗炎方向转变。
在分子机制上，蛋白质组学分析发现GPSM1缺失的Treg中Rho GTPase通路显著富集。进一步的实验证实GPSM1缺失特异性下调RhoA表达和活性，同时降低细胞刚度和YAP1/TAZ的表达及核转位，而GPSM1过表达则产生相反效应。选择性RhoA抑制剂Rhosin可部分逆转GPSM1过表达导致的Treg数量减少。在YAP1和TAZ中，只有TAZ过表达能阻断GPSM1缺失引起的Foxp3表达增加，表明TAZ但非YAP1是GPSM1-RhoA-细胞刚度轴调控Treg分化的关键下游分子。上游方面，GPSM1缺失增加了cAMP水平和PKA磷酸化，PKA抑制剂H89可阻断RhoA活性的下调并抑制Treg数量增加，确立了GPSM1通过cAMP-PKA-RhoA-细胞刚度-TAZ轴负向调控Treg丰度的完整信号通路。
反向验证实验中，CD4⁺ T细胞特异性GPSM1过表达（Gpsm1Tg）小鼠在高脂喂养后脾脏和脂肪组织中Treg数量显著减少，促炎因子表达增加，脂肪组织炎症加重，葡萄糖和胰岛素耐受性受损，肝脏脂肪变性加剧。最后，过继转移实验证明，将GPSM1缺失的Treg转移至高脂喂养的免疫缺陷Rag1⁻/⁻小鼠体内，可显著降低体重增长和脂肪量，改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，减轻肝脏脂肪变性，同时提高能量消耗和血清腺苷水平，进一步证实GPSM1缺失Treg具有潜在的治疗应用价值。
本研究系统阐明了GPSM1作为Treg细胞负向调节因子在肥胖相关代谢紊乱中的关键作用。与以往主要关注内脏脂肪Treg的研究不同，该工作将焦点转向皮下脂肪组织，首次识别出CD73⁺CD103⁺ Treg亚群是介导脂肪产热和抗炎功能的核心细胞群体，并揭示了GPSM1通过cAMP-PKA-RhoA-细胞刚度-TAZ信号轴调控该亚群丰度的分子机制。这一发现不仅丰富了脂肪组织Treg异质性的理论认识，也为靶向Treg的肥胖治疗策略提供了新的分子靶点。
在应用价值方面，过继转移GPSM1缺失Treg在小鼠模型中展现出明显的抗肥胖和代谢保护作用，提示基于Treg的精准细胞治疗在代谢性疾病中具有转化潜力。然而，研究仍存在一些局限性：目前尚不清楚何种上游信号（如激素或脂肪因子）特异性触发CD73⁺CD103⁺ Treg在皮下脂肪中的积累；RhoA-细胞刚度-TAZ轴在体内调控Treg丰度的直接证据仍需进一步加强；此外，不同队列中GPSM1与BMI相关性的差异可能受样本来源和患者特征影响，重度肥胖是否加剧该关联还有待深入研究。
总体而言，该研究揭示了GPSM1是连接Treg细胞功能与全身能量代谢稳态的重要调控节点，为肥胖及相关代谢紊乱的免疫干预提供了新的理论基础和潜在治疗策略。