学术研究报告：癌症临床试验中患者自由文本报告症状性不良事件的研究

一、主要作者及发表信息
本研究由美国北卡罗来纳大学医学院的Arlene E. Chung领衔，联合美国国家癌症研究所（NCI）、梅奥诊所、哈佛癌症中心等机构的共14位学者合作完成，发表于2019年2月的*Journal of the American Medical Informatics Association*（JAMIA），标题为《Patient Free Text Reporting of Symptomatic Adverse Events in Cancer Clinical Research Using the National Cancer Institute’s Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)》。

二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于癌症临床试验中的患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）与不良事件（Adverse Events, AEs）监测领域。
背景知识：传统上，癌症临床试验中的症状性AEs（如恶心、疲劳）由临床工作人员通过NCI的“常见不良事件评价标准”（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）记录。然而，这种依赖临床医生转述的方法可能存在偏差。为此，NCI开发了患者自报版本PRO-CTCAE，包含78项症状术语，与CTCAE和医学监管活动词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）对应。
研究动机：尽管PRO-CTCAE允许预设症状项，但患者可能经历超出预设范围的AEs。为全面评估治疗毒性，需探索患者通过自由文本补充报告AEs的可行性及其结构化映射方法。
研究目标：
1. 描述患者通过自由文本补充报告AEs的频率；
2. 评估自由文本条目映射至PRO-CTCAE或MedDRA术语的可行性；
3. 识别未纳入PRO-CTCAE但高频报告的AEs，为术语库扩展提供依据。

三、研究流程与方法
1. 数据来源与研究对象
研究整合了3项NCI资助的多中心临床试验数据：
- Manuka蜂蜜试验（NRG Oncology 1012）：152名肺癌患者，完成843份PRO-CTCAE问卷；
- PROSPECT试验（Alliance N1048）：668名直肠癌患者，完成5794份问卷；
- PRO-CTCAE验证研究：940名多种癌症患者，完成2255份问卷。
样本特征：共1760名患者（中位年龄60岁，48%女性，78%白人），涵盖肺癌、直肠癌、乳腺癌等。

2. 数据收集与处理
- 问卷设计：每项试验预设14-48个PRO-CTCAE症状项，问卷末尾提供自由文本框供患者补充AEs。
- 自由文本功能：患者输入时，系统动态推荐PRO-CTCAE或MedDRA术语（下拉选项），也可提交非结构化文本。
- 数据映射：
- 自由文本由两名医师独立提取症状术语，争议由第三名医师仲裁；
- 术语通过MedDRA浏览器映射至最低层级术语（LLT）和优选术语（PT），再匹配PRO-CTCAE术语。

3. 分析方法
- 统计补充AEs的提交频率、类型（下拉选择vs自由文本）及映射成功率；
- 识别高频未纳入PRO-CTCAE的术语。

四、主要研究结果
1. 补充AEs的提交情况
- 共8892份问卷中，26.8%（2387份）包含补充AEs，58.2%患者至少提交一次；
- 平均每患者提交2.3次补充AEs，其中16.6%为下拉选择，10.3%为自由文本。

2. 自由文本映射结果
- 1357条自由文本中，87.5%为症状性AEs，其中：
- 32.4%映射至PRO-CTCAE术语（如“肌肉痉挛”对应“肌肉疼痛”）；
- 67.6%映射至MedDRA术语（如“直肠出血”无对应PRO-CTCAE项）；
- 12.5%为非症状信息（如治疗日志）。

3. 高频未纳入术语
- 疼痛相关：胸部痛、颌痛等部位特异性疼痛；
- 消化系统：直肠疼痛、排便疼痛；
- 其他：温度不耐受、震颤、平衡障碍等。

五、结论与价值
科学价值：
1. 证实患者自由文本补充AEs的可行性，为临床试验PRO工具设计提供实证支持；
2. 提出通过MedDRA和PRO-CTCAE术语结构化自由文本的方法，减少人工编码负担；
3. 识别潜在新增PRO-CTCAE术语（如“肌肉痉挛”“直肠出血”），完善术语库。

应用价值：
- 实时监测：未来可结合自然语言处理（NLP）实现自由文本自动映射，提升AEs报告效率；
- 个性化评估：在早期临床试验中，自由文本可捕捉未被预见的AEs，优化毒性谱分析。

六、研究亮点
1. 创新方法：首次在癌症临床试验中系统评估患者自由文本AEs的结构化映射；
2. 跨术语整合：联合PRO-CTCAE与MedDRA，实现患者 colloquial 描述与标准术语的对接；
3. 临床启示：揭示预设PRO-CTCAE问卷的局限性，强调自由文本补充的必要性。

七、其他发现
- 患者可能重复报告已预设的症状（如通过自由文本再次描述“疲劳”），提示问卷设计需优化提醒功能；
- 不同试验的补充AEs频率与预设症状数量负相关（PROSPECT试验预设14项，84%患者补充；验证研究预设48项，仅42%补充）。

总结：本研究为癌症临床试验中患者主导的AEs报告提供了方法论基础，推动了PRO工具的动态化与精准化发展。