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研究作者及机构
本研究由Di Zhang、Zhanyun Tang、He Huang、Guolin Zhou、Chang Cui、Yejing Weng、Wenchao Liu、Sunjoo Kim、Sangkyu Lee、Mathew Perez-Neut、Jun Ding、Daniel Czyz、Rong Hu、Zhen Ye、Maomao He、Y. George Zheng、Howard A. Shuman、Lunzhi Dai、Bing Ren、Robert G. Roeder、Lev Becker和Yingming Zhao共同完成。研究团队来自多个机构，包括芝加哥大学、洛克菲勒大学、加州大学圣地亚哥分校、乔治亚大学等。该研究于2019年10月24日发表在《Nature》期刊上。
学术背景
本研究的主要科学领域是代谢调控与表观遗传学。研究背景源于Warburg效应（Warburg effect），即癌细胞中乳酸（lactate）产量的增加，这一现象与血管生成、缺氧、巨噬细胞极化和T细胞激活等多种细胞过程相关。乳酸作为肿瘤细胞中丙酮酸（pyruvate）的代谢产物，长期以来被认为是能量来源和代谢副产物，但其在生理和疾病中的非代谢功能尚不明确。本研究的目的是揭示乳酸是否通过组蛋白乳酸化（histone lactylation）这一表观遗传修饰直接调控基因转录，并探讨其在感染和癌症等病理生理条件下的作用。
研究流程
研究分为多个步骤，主要包括乳酸化位点的鉴定、乳酸化修饰的功能验证、乳酸化调控机制的研究以及乳酸化在巨噬细胞极化中的作用分析。
乳酸化位点的鉴定
研究团队通过高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）分析人源MCF-7细胞和小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）的核心组蛋白，鉴定了28个乳酸化位点。通过合成肽段与体内来源肽段的对比，验证了乳酸化修饰的存在。此外，开发了泛抗乳酸化抗体（pan anti-Kla antibody），并通过免疫印迹实验证实了乳酸化修饰的剂量依赖性增加。
乳酸化修饰的功能验证
通过代谢标记实验，使用同位素标记的乳酸（13C3）和葡萄糖（U-13C6），证明了乳酸化修饰来源于乳酸和葡萄糖。定量蛋白质组学分析表明，乳酸化修饰（Kla）与乙酰化修饰（Kac）在葡萄糖掺入动力学上存在显著差异。
乳酸化调控机制的研究
研究团队通过调控糖酵解和线粒体代谢的酶活性，验证了乳酸化修饰受细胞内乳酸水平的调控。使用二氯乙酸（DCA）和草氨酸（oxamate）抑制乳酸生成，降低了乳酸化修饰水平；而使用鱼藤酮（rotenone）抑制线粒体呼吸链复合物I，则增加了乳酸化修饰水平。
乳酸化在巨噬细胞极化中的作用分析
研究团队以M1巨噬细胞为模型，分析了乳酸化修饰在巨噬细胞极化过程中的动态变化。结果表明，在M1巨噬细胞极化的晚期，乳酸化修饰水平增加，诱导了与伤口愈合相关的稳态基因（如ARG1）的表达。通过RNA测序（RNA-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq），进一步验证了乳酸化修饰在基因表达调控中的作用。
主要结果
1. 乳酸化位点的鉴定与验证
研究团队成功鉴定了28个组蛋白乳酸化位点，并通过多种正交方法验证了乳酸化修饰的存在。代谢标记实验进一步证实了乳酸化修饰来源于乳酸。
乳酸化修饰的调控机制
实验结果表明，乳酸化修饰受细胞内乳酸水平的调控，糖酵解和线粒体代谢的酶活性显著影响乳酸化修饰水平。
乳酸化在巨噬细胞极化中的作用
在M1巨噬细胞极化过程中，乳酸化修饰在晚期显著增加，并诱导了稳态基因的表达。这一结果表明，乳酸化修饰在巨噬细胞极化过程中起到了“乳酸时钟”的作用，调控基因表达以促进稳态。
结论
本研究首次揭示了乳酸通过组蛋白乳酸化修饰直接调控基因转录的表观遗传机制。这一发现不仅填补了乳酸在生理和疾病中非代谢功能的研究空白，还为理解感染、癌症等病理生理条件下的乳酸作用提供了新的视角。乳酸化修饰作为一种新的表观遗传标记，具有重要的科学价值和潜在的应用前景。
研究亮点
1. 重要发现
本研究首次鉴定了组蛋白乳酸化修饰，并揭示了其在基因转录调控中的作用。
方法创新
研究团队开发了泛抗乳酸化抗体，并通过代谢标记实验和定量蛋白质组学分析，系统研究了乳酸化修饰的调控机制。
研究对象的特殊性
以M1巨噬细胞为模型，研究了乳酸化修饰在巨噬细胞极化过程中的动态变化，为理解免疫代谢调控提供了新的视角。
其他有价值的内容
本研究还通过体外染色质模板实验，验证了乳酸化修饰直接促进基因转录的功能。此外，研究团队分析了乳酸化修饰在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的作用，发现乳酸化修饰水平与ARG1表达呈正相关，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的研究方向。
以上报告详细介绍了本研究的背景、流程、结果、结论及其科学价值，旨在为其他研究者提供全面的学术参考。