这项研究由Yutong Meng、Yaning Li、Huating Gu、Ziyao Chen、Xiaoyang Cui和Xiaodong Wang（通讯作者）共同完成，作者来自中国北京的国家生物科学研究所（National Institute of Biological Sciences）、清华大学生物医学交叉研究院（Tsinghua Institute of Multidisciplinary Biomedical Research）、中国科学院生物物理研究所（Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences）以及清华大学志理学院（Zhili College, Tsinghua University）。研究论文于2025年3月19日发表在学术期刊《PNAS》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，标题为《Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy》（雄激素受体通过促肾上腺皮质激素释放激素神经元介导束缚应激诱导的胸腺萎缩的性别二态性）。

学术背景

免疫反应的性别差异（sexual dimorphism）是生物学中一个普遍现象，女性通常比男性表现出更强的抗微生物免疫反应，而男性在某些自身免疫疾病中的发病率较低。此前的研究表明，性激素（如雌激素和雄激素）对免疫功能有调控作用，但具体的神经内分泌机制尚不清楚。特别是在应激（stress）条件下，男性和女性的免疫反应差异更为显著。例如，人类研究发现，男性在应激状态下的皮质醇（cortisol）水平通常高于女性，这可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴）的调控差异有关。然而，雄激素在此过程中的作用机制尚未明确。

本研究的目的，是探索雄激素受体（androgen receptor, AR）如何通过调控下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）神经元影响应激诱导的免疫抑制，特别是胸腺萎缩（thymic atrophy），从而解释免疫反应的性别二态性。

实验流程

本研究采用小鼠模型，围绕雄激素-AR-CRH-HPA轴的调控机制展开，并通过多种实验手段验证其作用。

1. 束缚应激（Restraint Stress, RST）模型的建立

雄性（male）和雌性（female）小鼠分别进行急性束缚应激处理（12小时或1小时），测定胸腺细胞数量、免疫细胞凋亡（apoptosis）情况，以及HPA轴相关激素（促肾上腺皮质激素ACTH、皮质酮corticosterone等）的变化。实验组和对照组（control）小鼠均进行生理指标检测。

• 关键发现：雄性小鼠在应激后胸腺萎缩更明显，皮质酮水平更高，而雌性小鼠的免疫抑制程度较轻。这表明HPA轴的激活存在性别差异。
  
• 进一步验证：研究者使用肾上腺切除术（adrenalectomy, ADX）和皮质酮合成抑制剂（metyrapone）抑制HPA轴，发现免疫抑制消失，证明其依赖HPA轴的激活。
  

2. 雄激素在应激免疫抑制中的作用

通过去势（castration, CX）去除雄激素来源，并补充双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT），检测对HPA轴和免疫抑制的影响。

• 结果：去势后雄性小鼠的皮质酮水平降低，胸腺萎缩减轻；而DHT处理能恢复HPA轴的激活和免疫抑制。
  
• 体外实验：胸腺细胞对糖皮质激素（glucocorticoid, GC）的敏感性无性别差异，说明HPA轴的调控是主要机制，而非细胞自身的激素敏感性差异。
  

3. 雄激素受体（AR）在CRH神经元中的调控作用

利用CRH特异性启动子（CRH-Cre）在神经元中选择性敲除AR（AR conditional knockout, AR CKO），通过电生理记录（patch-clamp）等实验分析其机制。

• 免疫荧光（immunofluorescence）证实AR在CRH神经元中的表达，DHT可直接激活这些神经元。
  
• 电生理实验显示DHT增强CRH神经元的兴奋性，而拮抗剂（enzalutamide, Enza）可阻断该效应。
  
• 行为实验证实AR CKO小鼠的应激激素释放减少，免疫抑制减轻，性别差异消失。
  

4. HPA轴与免疫抑制的直接关系

通过皮质酮测定、免疫细胞凋亡检测（annexin V、caspase-3活性实验）等，证明HPA轴的活化导致免疫细胞凋亡增加，尤其是胸腺中的未成熟T细胞（双阴性DN和双阳性DP T细胞）。

主要研究结果

1. 性别二态性的机制：雄性小鼠在应激后HPA轴更强激活，导致更高的皮质酮水平，引发更强的免疫抑制。
   
2. 雄激素的关键作用：DHT通过结合CRH神经元中的AR，增强HPA轴激活。
   
3. 神经调控的精确性：CRH神经元特异性AR敲除可消除雄性小鼠的免疫抑制表型。
   

研究结论

本研究首次揭示 雄激素受体（AR）在下丘脑CRH神经元中的作用 是介导应激免疫性别差异的关键机制。其科学价值在于：
1. 神经-免疫调控机制：明确了雄激素通过中枢神经系统调控HPA轴，进而影响免疫功能。
2. 性别差异的生物学基础：解释了男性在应激后易出现免疫抑制的分子机制，可能与男性感染后预后较差有关。
3. 潜在医学应用：提示AR拮抗剂或HPA轴调控可能用于治疗某些免疫失衡疾病，如自身免疫病或感染后的免疫抑制。

研究亮点

1. 创新性发现：雄激素通过神经元（而非免疫细胞）调控免疫反应，提供新的神经免疫调控视角。
   
2. 方法学突破：结合电生理、基因敲除和激素干预，系统解析AR-CRH-HPA轴的因果链。
   
3. 转化医学价值：为理解男性免疫易损性（如COVID-19中男性死亡率更高）提供机制解释。
   

其他重要内容

研究还探讨了其他可能的调控途径，如雌激素（E2）和C1神经元对HPA轴的潜在影响，但发现这些因素在本模型中不占主导地位，进一步突出了AR-CRH通路的特异性。

本研究为理解应激免疫的性别差异提供了重要证据，对神经免疫学和内分泌学领域具有深远影响。