这篇发表于2025年10月2日《Cell》期刊的综述性论文，标题为《Epithelial-Mesenchymal Transition》，由来自新加坡Biosyngen Pte Ltd的Cecilia Xi Zhang、中国台湾“国立”台湾大学等多个机构的Ruby Yun-Ju Huang、日本熊本大学的Guojun Sheng以及法国巴黎大学和新加坡Gustave Roussy癌症中心的Jean Paul Thiery教授等多位学者共同撰写。本文旨在对上皮-间质转化这一基础生物学过程进行全面、深入的梳理和阐述，回应领域内的近期争议，并展望未来的研究方向。
论文核心主题：重新审视上皮-间质转化的多面性 本文的核心论点是，传统上将EMT视为一个简单的、二元化的、从完全上皮状态转变为完全间质状态的过程，这一观点过于简化且不准确。作者强调，EMT是一个进化上保守的、多阶段性的谱系过程。细胞在经历EMT时，可以获得一系列兼具上皮和间质特征的“杂交”或“中间”形态，而很少达到一个完全的间质表型。EMT不仅是动物形态发生（尤其是原肠胚形成）的基本机制，也在成体组织修复、纤维化和癌症的起始、转移、治疗抵抗中重新激活，扮演着复杂而关键的角色。
主要观点阐述
第一，EMT在进化上的保守性与原肠胚形成中的多样性。 作者首先将EMT的起源追溯至最古老的后生动物（如刺胞动物）。论文指出，即使在像水螅、水母这样的二胚层动物中，原肠胚形成（胚胎早期形成内胚层和外胚层的过程）也通过多种机制实现，包括内陷、外包、内卷以及通过真正的EMT进行内迁。这证明，驱动细胞形态可塑性的核心机制在动物界演化初期就已高度多样化。 一个重要论据是，尽管不同物种选择了特定的原肠胚形成模式，但这种模式可以通过改变关键信号通路而被修改，同时仍能建立相同的身体蓝图。例如，在黑腹果蝇的近亲摇蚊中，中胚层细胞通过EMT内迁形成，而不经历显著的内陷；但通过人工表达果蝇中控制内陷的关键基因，可以诱导摇蚊的中胚层细胞从内迁模式转变为内陷模式。这表明，调控EMT的工具包具有演化上的灵活性，不同的形态发生运动可以被“转换”。 在脊椎动物（如鸡和小鼠）中，原肠胚形成同样涉及不同程度的EMT：后部原条处的细胞经历典型的EMT内迁形成大部分中胚层；而定形内胚层和部分轴旁中胚层则可能通过内卷（不涉及EMT）或经历部分EMT后再经历部分MET的方式形成。这些证据共同支持了EMT是一个谱系而非一个“开关”，并且在发育的最早期阶段就已展现出其形态的多样性和可塑性。
第二，驱动EMT的复杂信号网络与交互作用。 论文系统回顾了诱导和调控EMT的多条关键信号通路，并特别强调了它们之间的协同作用。核心通路包括： 1. TGF-β通路：经典的EMT诱导因子。但论文指出，在癌症中，TGF-β信号常与致癌性RAS信号协同作用。一项关键研究揭示，RAS下游的转录因子RREB1能与SMAD蛋白形成复合物，共同结合到与纤维化和EMT相关基因（如SNAI1， ZEB1）的染色质区域，为其转录创造有利的染色质环境。这解释了RAS突变如何使细胞对TGF-β的促EMT和促转移效应变得敏感。 2. 受体酪氨酸激酶通路：通过与整合素、细胞粘附分子的信号串扰，激活SRC、FAK等激酶，进而调节细胞骨架动力学、促进迁移和侵袭。论文特别提到，靶向SHP2（一个激活RAS通路的磷酸酶）的抑制剂在临床上效果有限，部分原因是它破坏了SMURF2-SMAD7复合体，反而意外地稳定了TGF-β受体，可能导致EMT的重新激活。 3. Wnt通路：经典Wnt通路通过稳定β-catenin并使其入核，激活EMT转录因子（EMT-TFs）的转录。非经典Wnt通路（如平面细胞极性通路和钙离子通路）则主要通过重塑肌动蛋白细胞骨架来促进细胞运动和EMT。 4. 其他通路：包括Notch、Hedgehog、Hippo/YAP/TAZ以及缺氧诱导因子（HIF）通路。这些通路或直接激活EMT-TFs，或通过改变细胞代谢和微环境间接促进EMT。
这部分内容的核心论点是，EMT的启动和维持依赖于一个高度互联的信号网络，而非单一通路。针对EMT的治疗策略需要着眼于这些关键的协同节点，以避免旁路激活导致的治疗抵抗。
第三，EMT与细胞代谢的重编程紧密偶联。 论文详细阐述了EMT过程中发生的深刻代谢改变，并指出这种代谢可塑性是EMT得以进行的功能基础。 1. 糖酵解：多个证据表明EMT与糖酵解增强（瓦博格效应）存在双向促进关系。例如，在神经嵴细胞（一个经典的发育EMT模型）中，启动迁移需要从氧化磷酸化切换到糖酵解以提供能量和生物合成前体。抑制糖酵解会阻止神经嵴细胞从神经上皮中迁出。在癌症中，缺氧和HIF-1α上调糖酵解相关基因（如GLUT1， HK2），而一些EMT-TFs（如ZEB1）也能直接结合并激活这些基因的启动子。同时，糖酵解的中间产物或酶（如PKM2）也能反馈调节EMT。 2. 脂质代谢：EMT与脂质代谢的关系显得更为复杂和情境依赖。一方面，TGF-β诱导的EMT可能抑制脂肪酸的从头合成，同时增加脂肪酸的氧化以供能。CD36脂肪酸转运蛋白的上调与EMT和转移相关。另一方面，某些脂质合成酶（如FASN， ACLY）的过表达又被报道能诱导EMT。肥胖相关激素瘦素能与TGF-β协同，通过调节乙酰辅酶A水平和蛋白质乙酰化来加剧EMT。 3. 氨基酸代谢：谷氨酰胺代谢的增强支持了经历EMT的癌细胞的生物合成需求。天冬氨酸水平也被发现与乳腺癌的转移潜力相关。
作者强调，代谢重编程并非仅仅是EMT的后果，而是驱动EMT表型获得和维持的主动过程。靶向代谢通路可能成为干预EMT相关病理过程的新策略。
第四，超越经典转录调控：表观遗传与三维基因组架构的调控。 EMT的动态性和可逆性很大程度上由表观遗传机制控制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。 1. DNA甲基化：DNA甲基转移酶（DNMTs）通常通过甲基化上皮基因（如CDH1）的启动子来沉默它们，维持间质状态。而TET家族去甲基化酶则通常发挥抑癌作用，其缺失会促进EMT。 2. 组蛋白修饰：组蛋白修饰“书写器”、“擦除器”和“阅读器”的作用高度情境依赖。例如，PRC2复合物（催化H3K27me3抑制性标记）在RAS突变的乳腺癌中通过抑制EMT-TFs来维持上皮状态，但在RAS野生型的乳腺癌中却通过沉默上皮基因来促进间质状态。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和去甲基化酶（如LSD1）常被EMT-TFs招募以抑制上皮基因。 3. 三维基因组组织：细胞核内染色质的空间结构在EMT过程中发生重排。研究表明，在EMT期间，异染色质区域（如核纤层相关结构域）会发生动态变化，染色质区室（A/B compartments）和拓扑关联结构域（TADs）内部及之间的相互作用会发生改变，从而允许远端增强子与EMT相关基因的启动子进行新的互作。粘连蛋白（Cohesin）复合物介导的染色质环对于稳定这些增强子-启动子相互作用至关重要。
这部分内容揭示了EMT状态是由多层级的基因调控网络共同决定的，靶向表观遗传调控因子（如HDAC抑制剂、EZH2抑制剂）虽然在临床上面临挑战，但为逆转EMT表型提供了潜在可能。
第五，EMT在组织修复、纤维化与癌症中的病理作用。 1. 伤口愈合：伤口边缘的角质形成细胞会经历一个“部分EMT”或“EMT样”状态，表现为细胞极性丧失、粘附连接减少、整合素表达改变以及迁移能力增强。SNAI2等EMT-TFs在此过程中上调，其功能是降低细胞的上述皮特性、维持可塑性以利于迁移，而非将其完全转化为间充质细胞。成功愈合要求这些细胞在伤口闭合后能够恢复上皮表型。糖尿病等慢性伤口中，EMT相关通路的失调可能导致愈合障碍。 2. 纤维化：在器官纤维化（如肝、肺、肾纤维化）中，EMT被认为是上皮细胞（如肾小管上皮细胞、肺泡上皮细胞）转化为产生细胞外基质的肌成纤维细胞的重要来源之一，尽管其贡献程度存在争议。TGF-β是驱动这一过程的核心因子。 3. 癌症：EMT在癌症进展的多阶段发挥作用：(a) 起始与侵袭：癌细胞通过EMT获得迁移和侵袭能力，从而离开原发肿瘤。(b) 转移：EMT有助于癌细胞进入循环系统、抵御失巢凋亡、并在远处器官定植。论文强调，转移灶的形成通常需要经历MET，以重建上皮样增殖灶。© 治疗抵抗与肿瘤干细胞特性：EMT状态与对化疗、放疗、靶向治疗的抵抗性密切相关。具有EMT特征的细胞常表现出更强的干细胞样特性，与肿瘤复发和最小残留疾病相关。(d) 肿瘤微环境：经历EMT的癌细胞能够塑造一个促炎和免疫抑制的微环境，促进肿瘤进展。
第六，近期争议与未来展望。 论文也直面了EMT领域的一些争议，例如在某些基因工程小鼠模型中，特异性敲除EMT-TFs并未完全阻断转移，这提示EMT可能不是转移的绝对必需条件，或者存在冗余和补偿机制。作者认为，这更需要我们将EMT理解为一个动态的、非全有或全无的谱系，其中间状态可能足以赋予细胞特定的促转移特性（如可塑性、生存优势），而不需要完全的形态学转变。 基于以上论述，作者展望了未来研究方向：需要开发更精细的工具来在体内识别和追踪不同的EMT状态；需要进一步整合信号、代谢、表观遗传和力学调控网络；需要深入理解EMT状态在肿瘤免疫微环境中的作用；最终目标是针对EMT的可塑性开发新型治疗策略，用于对抗纤维化、癌症转移和治疗抵抗。
论文的意义与价值 这篇综述的价值在于，它超越了简单描述，提供了一个关于EMT的整合性、演化性和动态性的全新框架。它将胚胎发育、组织稳态和疾病病理学联系在一起，强调了EMT作为一个基础细胞生物学程序的核心地位。通过梳理从非双侧对称动物到哺乳动物的证据，论文雄辩地证明了EMT的古老起源和功能多样性。同时，它没有回避争议，而是引导读者以更复杂的视角看待实验数据。对于该领域的新进入者，本文是一份权威的“路线图”；对于资深研究者，它提供了一个重新审视和整合现有知识的宝贵框架。文中指出的信号通路协同、代谢偶联和表观遗传调控等层面，为开发靶向EMT和相关疾病的新型疗法指明了多个潜在的干预节点。