这篇文章是类型b（综述类文章）：

本综述文章发表在《Nature Reviews | Cancer》期刊上，发表于2020年3月，由David Vetrie、G. Vignir Helgason和Mhairi Copland等作者完成，他们分别来自英国格拉斯哥大学Wolfson Wohl癌症研究中心与Paul O’Gorman白血病研究中心。文章综述了慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukaemia, CML）和急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）中白血病干细胞（leukaemia stem cells, LSCs）的相似性和差异性，探讨了它们的生物学特点及其在疾病治疗中的潜在靶点，并对目前的治疗策略进行了总结和展望。

文章主题背景

CML和AML分别是两种常见的血液系统肿瘤，CML由BCR-ABL1融合蛋白驱动，而AML的致病机制更加复杂，涉及多个基因突变和表观遗传改变。白血病干细胞（LSCs）是这两类疾病的根源，它们对标准治疗方法具有显著的耐药性，并且能够在治疗后通过克隆进化及自我更新引发复发。长期以来，如何有效清除这些LSCs一直是治疗白血病的关键挑战。文章从多个维度探讨了CML和AML LSCs的特点，包括表型、功能、代谢特性、分子机制以及治疗抵抗性等，同时比较了两者的异同，为研究新型疗法提供了有力线索。

文章的主要观点及解析

（一）CML和AML LSCs的相似性与差异性

• 相似性： LSCs在CML和AML中的共同特点包括：它们具有自我更新能力，能够逃避标准的治疗方法（CML中的TKI及AML中的化疗），并作为疾病复发的主要驱动力。生物学特性上，这两类LSCs表现出细胞增殖与静止状态的动态切换，能够通过调控代谢途径如氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OxPhos）来适应微环境并避免耗竭。此外，它们的表观遗传模式和分子特征使它们区别于正常造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSCs）和其他白血病细胞，在极端ROS（活性氧种类）水平下能保持存活。

• 差异性： CML LSCs主要由BCR-ABL1驱动，且大多位于造血层级较高的位置（例如CD34⁺CD38⁻的HSCs）。它们的突变负荷较低，但仍能通过表观遗传的变化保持“干细胞状态”。相比之下，AML LSCs的分子背景显著更异质化，不同亚型的AML由多种变异主导（如DNMT3A、TET2或FLT3等突变）。AML LSCs还呈现出更复杂的克隆阶梯结构，个体间及患者样本内具有高度多样的免疫表型亚群。

（二）治疗抵抗性和潜在治疗靶点

• CML中的治疗难点：
  尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如Imatinib极大改善了CML患者的生存状况，但LSCs对TKI治疗不敏感。研究显示，CML LSCs的耐药可能源于它们对于BCR-ABL1活性的非依赖性，甚至在深层分子缓解（deep molecular remission, DMR）中仍然存在。与此同时，TKIs可能通过促使LSCs适应性反应（增加静止状态和代谢改变）进一步增强其治疗回避能力。

• AML中的治疗困难：
  在AML中，更高的LSC异质性和突变负载使得治疗更加棘手。虽然7+3化疗（由阿糖胞苷与蒽环类药物组成）是AML标志性治疗方案，但高达约50%的缓解患者会复发，而复发通常由残留的LSCs驱动。此类LSCs往往表现出较低的ROS水平、对氧化磷酸化和BCL-2的依赖性，导致它们能够耐受化疗所引发的DNA损伤。

• 潜在靶点：
  本综述中提出，CML和AML LSCs的相似靶点包括代谢通路（如脂肪酸氧化、TCA循环等）、ROS调节以及表观遗传机制。本综述特别介绍了一些靶向药物的最新进展，例如Venetoclax（BCL-2抑制剂）通过抑制OxPhos在AML中展现了良好的前景。此外，AML中的FLT3抑制剂（如Midostaurin）和IDH1/2突变抑制剂（如Ivosidenib和Enasidenib）也正在被积极探索。

（三）白血病干细胞的进化与耐药性

文章特别着重讨论了CML和AML LSCs在治疗中的克隆动态变化：
- CML：
CML患者在TKI治疗期间发展的耐药性克隆多由携带BCR-ABL1点突变的LSCs引起，例如T315I突变。文章指出，这些耐药性克隆很可能是治疗选择压力下被合成选择出的。

• AML：
  在AML中，复发通常由治疗前的次要或残余克隆引发，这些克隆经过化疗诱导的进一步选择或ROS驱动的突变负荷增加而占据主导。尽管一些早期的前白血病突变（例如DNMT3A、TET2突变）可能并不会直接驱动复发，但它们的存在往往与较差的预后相关。

（四）CML与AML的未来治疗策略

• CML发展的新策略：
  针对CML LSCs的潜在疗法包括组合TKIs与表观遗传靶点药物或免疫治疗，研究者特别提到Pioglitazone（PPARγ激动剂）与Interferon-α联合TKIs组合在临床上的初步积极表现。然而，目前针对CML患者的标准化尚未得出明确疗效数据。

• AML中推陈出新手段：
  新型靶向疗法如FLT3抑制剂和Venetoclax正迅速发展。AML治疗中需要集成传统化疗与靶向药物以克服LSC驱动的复发，并积极探索免疫疗法的整合，例如免疫检查点抑制剂（如Atezolizumab）和CAR-T疗法。

文章的意义与价值

此综述对CML和AML领域内的基础研究和临床实践都具有重要指导意义。通过深入探讨LSCs的生物学特征及其耐药机制，文章对如何开发有效清除LSCs的新型策略提出了独到见解。同时，这篇文章比较两类白血病特性以辨别共性和特殊性，这种视角为探索未来白血病疗法的共同靶点和个性化治疗方法提供了智力支持。

总结来说，这篇综述对推动白血病基础研究与临床应用间的协同发展具有重大价值，尤其是在克服LSCs的耐药性、提高患者治愈率方面，这为未来研究指明了方向。