作者与发表信息 本文为一篇综述文章，题为“Biomaterials with droplet microfluidics”，发表于《nature reviews bioengineering》期刊2026年4月第4卷。主要作者为Yangteng Ou、Zexiang Han、Shenglin Cai、Jan R. Heck、Zenon Toprakcioglu（并列第一作者），以及Ziyi Yu、David A. Weitz和通讯作者Tuomas P. J. Knowles。研究机构包括英国剑桥大学Yusuf Hamied化学系与卡文迪许实验室、中国南京工业大学材料化学工程国家重点实验室、美国哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院，以及日本东京大学先端科学技术研究中心。

综述主题与核心框架 本综述聚焦于液滴微流控技术（droplet microfluidics）在生物材料工程中的应用，特别是其在微凝胶（microgels）的可控制备、性能调控及生物医学应用中展现的独特能力。文章的核心论点是，液滴微流控作为一种“逐滴制造”平台，不仅能够实现微凝胶的高精度、高通量生产，还能跨越多个尺度对生物材料的物理化学性质进行编程，从而为生物分析、细胞培养、药物递送和组织工程等领域提供传统方法难以实现的解决方案。文章围绕微凝胶的制备原理、单颗粒应用和组装体应用三大板块展开论述。

主要观点一：液滴微流控实现了对微凝胶物理化学性质与结构的多维度精确调控 文章首先系统阐述了液滴微流控制备微凝胶的基本原理，指出通过在水相前驱体和不相溶的油相在微通道交汇处周期性地分割，可生成表面活性剂稳定的、尺寸高度均一的液滴，随后通过共价或非共价凝胶化反应将其固化为微凝胶。该技术的一个核心优势在于其精确的控制能力。在物理化学性质设计方面，通过调节前驱体浓度和交联条件，可精确调控微凝胶的孔隙率和力学性能。在结构设计方面，其控制能力更为突出：液滴在通道内自然呈现球形以最小化表面能；若在空间受限的特定几何形状通道内进行原位聚合，则可制备棒状或圆盘状等各向异性微凝胶；利用聚合物相分离的热力学过程，可形成核壳、多核、Janus等复杂内部形态；通过控制凝胶化速率与液滴内混合动力学的平衡，可制造具有径向密度梯度的微凝胶；当凝胶化足够缓慢时，还可产生梯度网络密度的结构。此外，该技术在精确封装方面具有独特优势，能够将小分子、治疗剂乃至细胞等载荷以单分散形式高效包裹于微凝胶内部，甚至通过流体惯性操控或密堆积排列等手段实现接近百分之百的细胞封装效率。

主要观点二：单个微凝胶作为离散功能单元在生物分析、细胞培养和药物递送中展现出变革性潜力 文章详细论述了单个微凝胶在三个核心领域的应用。在生物分析领域，微凝胶克服了传统液滴作为微反应器时无法与环境进行内容物交换的根本缺陷。其半透性的多孔网络允许小分子自由扩散，却能截留大分子如基因组DNA，这一特性被用于单细胞基因组测序，可在裂解缓冲液中纯化DNA并进行文库制备。此外，将基因工程改造的微生物或蛋白传感器封装于微凝胶中，可将其转化为活体生物传感器，用于高通量筛选和环境感应，且兼容常规流式细胞仪进行分选。在细胞培养领域，微凝胶相较于大块水凝胶（macrogels）显著降低了扩散屏障，使营养物质和代谢废物能在更短时间内达到平衡。文章列举了利用微凝胶研究细胞-基质相互作用、肿瘤微环境、干细胞命运决定等生物学问题的实例。微流控技术还能制造结构复杂的微凝胶用于细胞培养，例如通过多相微凝胶将细胞微环境与支撑材料相分离，以解决材料可加工性与生物活性之间的矛盾；或在微凝胶的不同隔室中引入不同细胞类型，以空间可控的方式建立异型细胞间相互作用，增强生物功能。在治疗递送领域，微凝胶因其微小尺寸而具备可注射性和高比表面积，能够装载并控释药物、生长因子等治疗制剂。文章特别强调了液滴微流控在构建结构复杂载体方面的能力，如通过表面功能化修饰促粘附或免疫调节配体、涂覆聚合物涂层以精细调控释放曲线、制备多隔室或核壳结构以实现序贯释放，以及将载药纳米颗粒与微凝胶复合以增强疗效。细胞递送是另一重要方向，微凝胶可在注射过程中屏蔽剪切应力并避免免疫清除，同时为封装的干细胞或胰岛细胞等提供可独立调控的生化和力学微环境。

主要观点三：微凝胶组装体作为颗粒水凝胶在组织工程和生物制造中创造了全新的材料范式 当微凝胶紧密堆积发生堵塞（jamming）时，会形成具有固-液相变行为的颗粒水凝胶（granular hydrogels）。文章阐释了这一现象的本质在于颗粒间无序接触网络和力链的形成，其宏观流变学性质主要由颗粒的几何形状、排列和相互作用等结构因素决定，而非分子组成，这一机制赋予了颗粒水凝胶“普适的可加工性”，即可将几乎任何材料的微凝胶都转化为可挤出式3D打印的墨水。通过退火步骤，即通过共价或非共价相互作用在颗粒接触界面间建立交联，可将堵塞的微凝胶稳定化为微孔退火颗粒（microporous annealed particle, MAP）支架。这类支架的标志性特征是颗粒间产生的微米级孔隙，其作为一种独立于材料化学的设计变量，不仅能增强传质、促进细胞铺展和迁移，还能通过调节堆积密度、颗粒尺寸和形状进行调控。文章引用多项研究证明，MAP支架的微孔结构本身即为一种生物物理信号，直接影响细胞铺展、聚集、迁移和分化等行为，并在动物模型中显示出加速伤口愈合、促进血管形成等再生医学效果。在3D生物打印应用中，堵塞微凝胶的快速剪切变稀和自修复特性解决了传统大块水凝胶墨水在打印保真度与细胞活性之间难以权衡的难题。通过将不同细胞分别封装在微凝胶中再进行混合打印，可构建具有空间分工的微生物联合体，提升集体生物加工能力；利用核壳微凝胶打印等技术可实现对单个细胞微环境的精细控制，提高代谢活性。

主要观点四：液滴微流控微凝胶技术向临床转化的挑战与前沿方向 文章最后评述了该领域当前面临的局限性及未来发展方向。在转化挑战方面，文章指出了几个关键瓶颈：放大生产面临单通道流速限制，虽可并行化但设计复杂，且高粘弹性聚合物溶液易导致流动不稳定或过早凝胶化；无菌制备存在困难，常规灭菌方法可能损伤水凝胶特性；生产高度依赖氟化油和氟化表面活性剂，后续去除氟化试剂步骤繁琐且难以彻底完成，可能引入生物相容性风险；以及缺乏适合该中间尺度的标准化表征技术，难以高效、高通量地测量微凝胶的纳米级结构细节与整体力学性能。在前沿方向方面，文章展望了四个激动人心的领域：其一，组合生物工程，利用可编程流动生成组成各异的液滴，进行高通量材料库筛选与细胞-材料相互作用图谱绘制；其二，颗粒超材料（granular metamaterials），利用微凝胶颗粒的结构可重构性设计具有可调力学、光学特性的动态响应材料；其三，跨尺度生物制造，整合微凝胶促进类器官和细胞球体成熟的优势与其可打印性，解决制造大尺寸、高细胞密度活性组织时细胞密度和血管化的难题；其四，计算工具与人工智能的整合将加速对无序颗粒材料复杂行为的理解和设计。

研究价值与展望 本综述的价值在于其提供了一个统一的技术视角，将液滴微流控技术与水凝胶设计的化学原理贯穿起来，系统揭示了从单颗粒到组装体的跨尺度工程化策略。它不仅清晰地梳理了该技术在生物医学各前沿领域的核心应用逻辑，更重要的是，鲜明地指出了“结构”而非仅仅“分子组成”在新型生物材料设计中的决定性作用，并为弥合材料可加工性与生物活性之间长期存在的权衡矛盾提供了切实可行的方案。文章对当前技术瓶颈和未来跨学科融合方向的深刻洞见，为该领域的研究者和转化人员指明了清晰的路线图。