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系统性红斑狼疮治疗新靶点：VISTA小分子激动剂通过调控IFN-I和非经典NF-κB通路改善疾病进展
1. 研究团队与发表信息
本研究由Lu Yang、Tingting Zhang等来自中国药科大学新药筛选中心的研究团队完成，发表于期刊Cell Biology and Toxicology（2023年9月14日在线发表）。研究得到中国国家自然科学基金（No. 81973361）和江苏省自然科学基金（BK20202009）的支持。
2. 学术背景
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，以多器官损伤和高水平自身抗体为特征，目前缺乏根治手段。现有疗法（如糖皮质激素和免疫抑制剂）副作用显著，而靶向B细胞的生物制剂（如Belimumab）疗效有限。VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation）是B7家族的新型免疫检查点蛋白，可抑制T细胞和髓系细胞活性，但其在SLE中的作用机制尚不明确。本研究旨在探索VISTA对SLE的保护作用，并通过筛选小分子激动剂（如伊马替尼和M351-0056）验证其治疗潜力。
3. 研究流程与方法
研究分为以下关键步骤：
（1）VISTA缺陷小鼠模型的构建与表型分析
- 研究对象：野生型（WT）和VISTA基因敲除（VSIR-/-）的Balb/c小鼠，通过腹腔注射降植烷（Pristane）诱导狼疮样疾病模型（n=未明确，但每组至少5只）。
- 实验设计：观察6个月后，分析小鼠的肾脏损伤（尿蛋白、血尿素氮BUN、肌酐Cre）、自身抗体（抗dsDNA、IgG）水平，以及脾脏免疫细胞亚群（流式细胞术检测CD4+ T细胞、中性粒细胞等）。
- 创新方法：首次在降植烷诱导模型中结合VISTA缺陷，揭示VISTA缺失通过异常激活I型干扰素（IFN-I）信号和非经典NF-κB通路加剧疾病。
（2）VISTA小分子激动剂的筛选与验证
- 虚拟筛选：从2513种FDA批准药物中通过分子对接锁定伊马替尼（Imatinib），表面等离子共振（SPR）证实其与人类VISTA胞外域（ECD）结合（KD=0.2009 μM）。
- 体外实验：
- 人外周血单核细胞（PBMCs）：伊马替尼联合VISTA-ECD蛋白抑制PBMCs增殖（CFSE标记）及细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2）分泌（ELISA检测）。
- Jurkat细胞：过表达VISTA-ECD的Jurkat细胞中，伊马替尼进一步抑制IL-2分泌，证实其靶向VISTA的功能。
（3）体内药效学评价
- 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）模型：CB6F1小鼠注射Balb/c小鼠脾脏/胸腺/淋巴结细胞，分为模型组、阳性药环磷酰胺（CTX）组、M351-0056组和伊马替尼组（n=未明确）。治疗4周后，评估淋巴结肿大、肾功能（尿蛋白、BUN/Cre）及肾脏病理（H&E、PAS染色）。
- MRL/lpr自发狼疮模型：12周龄MRL/lpr小鼠治疗6周，分析脾脏免疫细胞亚群变化及肾脏IFN-I通路相关基因（qrt-PCR）和蛋白（Western blot）。
4. 主要结果
- VISTA缺陷加剧狼疮表型：VSIR-/-小鼠表现出更严重的肾外症状（脾肿大、关节肿胀），伴随IFN-α/β和NF-κB2 p52蛋白表达上调。
- 伊马替尼与VISTA结合：SPR和细胞实验证实伊马替尼通过增强VISTA功能抑制T细胞活化。
- 小分子激动剂改善疾病：
- cGVHD模型中，M351-0056和伊马替尼显著降低尿蛋白（下降约50%）和肾脏IgG沉积（免疫荧光）。
- MRL/lpr模型中，治疗组脾脏CD4+ T细胞和中性粒细胞比例降低，且ISG（如MX1、ISG15）和非经典NF-κB通路基因（如NFKB2、RELB）表达下调。
5. 结论与意义
- 科学价值：首次揭示VISTA通过调控IFN-I和非经典NF-κB通路抑制SLE进展，为自身免疫疾病提供了新机制见解。
- 应用价值：伊马替尼作为已上市药物（原用于白血病），其新用途的发现可加速临床转化；M351-0056作为新型VISTA激动剂，具有开发潜力。
6. 研究亮点
- 方法创新：结合虚拟筛选与SPR验证，快速锁定VISTA小分子激动剂。
- 模型全面性：涵盖降植烷诱导、cGVHD和MRL/lpr三种狼疮模型，验证结论普适性。
- 转化意义：老药新用策略降低研发成本，为SLE治疗提供新选择。
7. 其他价值
研究还发现VISTA激动剂可减少髓系抑制细胞（MDSC）的活化，提示其对肿瘤免疫治疗的潜在交叉应用价值。
（注：实际研究中部分样本量未明确，需参考原文补充；术语如“非经典NF-κB通路”首次出现时标注英文（noncanonical NF-κB pathway）。）