该文档属于类型a，报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：

作者与机构
本研究由Mengmeng Zhao、Gang Xue、Bingxi He等来自多个机构的研究人员共同完成，参与的机构包括上海肺科医院、四川大学华西医院、宁波华美医院等。研究于2025年发表在《Nature Communications》期刊上。

学术背景
肺癌是全球范围内的主要健康问题，早期诊断对改善患者预后至关重要。然而，目前常用的低剂量计算机断层扫描（LDCT）虽能有效筛查肺癌，但其高假阳性率限制了其临床应用。此外，单维度的生物标志物（如循环游离DNA（cfDNA）中的5-甲基胞嘧啶（5mc）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmc））在肺癌诊断中的价值也受到样本量小、缺乏外部验证等限制。因此，本研究旨在通过整合临床、放射组学和cfDNA片段组学特征，构建一个多组学模型（Clinic-RADMC），以优化肺癌的诊断流程，提高诊断的准确性和非侵入性。

研究流程
研究分为以下几个主要步骤：
1. 参与者招募与数据收集
研究共纳入2032名患有不确定肺结节（IPLs）的参与者，分别来自上海肺科医院和其他四家外部医院。参与者根据严格的纳入和排除标准进行筛选，最终1718名参与者用于模型开发，314名参与者作为外部测试集。所有参与者的疾病结果均通过手术或活检确认。
2. 血浆cfDNA提取与测序
从每位参与者中收集10 mL外周血，提取cfDNA，并使用低深度测序技术对5mc和5hmc富集区域的cfDNA片段进行分析。测序数据经过质量控制后，提取4 bp和6 bp的末端基序（end motifs）特征。
3. 放射组学特征提取
通过深度学习技术从胸部CT图像中提取放射组学特征，构建深度学习放射组学模型（DL-Radiomics），并与经典放射组学模型（C-Radiomics）进行比较。
4. 多组学模型构建
将临床特征、放射组学特征和cfDNA片段组学特征整合，通过多元逻辑回归分析构建多组学模型（Clinic-RADMC）。模型在训练集、验证集和外部测试集上进行了性能评估。
5. 功能分析与模型解释
对cfDNA末端基序进行功能分析，识别相关的转录因子（TFs）及其调控的基因，并通过基因本体论（GO）进行功能注释。此外，使用SHAP（Shapley Additive Explanations）方法对模型的预测结果进行解释，评估各特征对模型输出的贡献。
6. 临床适用性评估
通过决策曲线分析（DCA）和校准曲线分析评估模型的临床实用性，并探讨模型在不同临床场景（如年龄、结节类型和大小）下的诊断性能。

主要结果
1. 模型性能
Clinic-RADMC模型在外部测试集上的AUC（曲线下面积）为0.923，显著优于单组学模型及仅整合临床和放射组学或片段组学特征的模型（p < 0.05）。模型在调整临床和放射学变量后仍保持优越性能。
2. 临床适用性
Clinic-RADMC模型可减少10.9% ~ 35%的良性IPLs不必要的侵入性操作，并避免3.1% ~ 38.8%的肺癌延迟治疗。此外，模型在年龄>50岁、纯实性结节和大结节（≥15 mm）等高风险人群中表现出优异的诊断性能。
3. 功能分析
对cfDNA末端基序的功能分析揭示了与癌症相关的生物学通路，如表皮细胞增殖和转录调控失调。这些发现为模型的诊断机制提供了生物学解释。
4. 模型解释
SHAP分析显示，DL-Radiomics模型评分和6 bp末端基序评分对模型输出的贡献最大，进一步验证了多组学特征在肺癌诊断中的重要性。

结论
本研究通过整合临床、放射组学和cfDNA片段组学特征，构建了一个高效、非侵入性的多组学模型（Clinic-RADMC），显著提高了肺癌诊断的准确性。该模型不仅在高风险人群中表现出优异的诊断性能，还能减少不必要的侵入性操作和延迟治疗，具有重要的临床应用价值。此外，研究通过功能分析和模型解释，为多组学模型的诊断机制提供了生物学依据。

研究亮点
1. 多组学整合：首次将临床、放射组学和cfDNA片段组学特征整合，构建了一个高效的多组学模型。
2. 大样本验证：研究纳入了2032名参与者，是目前该领域样本量最大的研究之一，确保了模型的稳健性。
3. 深度学习应用：采用深度学习技术提取放射组学特征，显著提高了模型的诊断性能。
4. 功能与解释性分析：通过功能分析和SHAP方法，深入探讨了模型的诊断机制，增强了模型的可信度和临床适用性。

其他价值
本研究为肺癌的早期诊断提供了一种新的非侵入性方法，具有广泛的应用前景。此外，研究中所采用的深度学习技术和多组学整合策略，为其他癌症的诊断研究提供了重要参考。

以上报告详细介绍了该研究的背景、流程、结果、结论及亮点，旨在为其他研究人员提供全面的参考。