这篇文档属于类型b：一篇发表在*Journal of Chemical Information and Modeling*（2025年7月）的综述性论文，题为《Generative Deep Learning for De Novo Drug Design: A Chemical Space Odyssey》，由Rıza Özçelik、Helena Brinkmann、Emanuele Criscuolo和Francesca Grisoni*（通讯作者，荷兰埃因霍温理工大学）合作完成。文章系统探讨了生成式深度学习在药物分子设计中的挑战与机遇，并提出了未来发展方向。以下是核心内容：
1. 生成式深度学习的崛起与化学空间探索
作者指出，生成式深度学习（Generative Deep Learning）已成为药物设计领域的变革性工具，能够探索高达10^60规模的类药分子化学空间（chemical space），相比传统基于规则的分子组装方法显著加速了新化合物的发现。文章强调，尽管该技术已在湿实验中得到前瞻性验证（如激酶和核受体靶点设计），但如何选择模型、平衡化学多样性（chemical diversity）、可合成性（synthesizability）和生物活性（bioactivity）仍是核心挑战。
2. 分子表征与深度学习架构
分子表征方法
- 分子字符串（Molecular Strings）：如SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）和SELFIES（Self-Referencing Embedded Strings），前者通过线性字符序列描述分子拓扑结构，后者通过语义约束保证生成有效性。
- 分子图（Molecular Graphs）：以原子为节点、化学键为边构建二维或三维图结构，结合图神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）处理。
- 三维几何与表面（3D Geometry & Surfaces）：通过点云（point clouds）或网格（meshes）捕获空间构象，适用于结合口袋匹配。
深度学习模型
- 化学语言模型（Chemical Language Models, CLMs）：基于RNN、Transformer等序列生成架构，擅长学习SMILES语法和分子性质。
- 变分自编码器（VAEs）与生成对抗网络（GANs）：通过隐空间（latent space）操控实现分子优化。
- 扩散模型（Diffusion Models）：近期在3D分子生成中表现优异，可生成符合物理规则的构象。
3. 分子生成策略的三大范式
- 分布学习（Distribution Learning）：模型通过预训练（pretraining）和微调（fine-tuning）学习分子数据集的分布特性，适合低数据场景。
- 目标导向学习（Goal-Directed Learning）：结合强化学习（Reinforcement Learning）优化外部目标（如对接分数或ADMET性质），但易受评分函数偏差影响。
- 条件生成（Conditional Generation）：直接训练模型生成满足特定属性（如药效团相似性）的分子，但依赖高质量标注数据。
4. 评估生成分子的关键挑战
- 化学有效性与多样性：需平衡分子新颖性（novelty）与训练集相似性，避免“相似性-多样性悖论”（similarity-diversity paradox）。
- 合成可行性：现有评分（如SAScore）可能低估新合成方法的潜力，而逆合成分析（retrosynthesis）计算成本高。
- 实验验证困境：仅少数生成分子能进入湿实验验证（如表4列举的激酶抑制剂案例），且靶点分布高度集中。
5. 未来方向与跨学科协同
- 评估工具革新：需开发兼顾速度与精度的模拟方法，并整合多模态数据（如基因表达或文本信息）。
- 数据瓶颈突破：利用非活性分子数据（inactive molecules）和迁移学习缓解数据稀缺问题。
- 自动化实验平台：自驱动实验室（self-driving labs）可加速设计-合成-测试循环。
论文的价值与意义
本文系统梳理了生成式药物设计的技术框架，指出当前评估体系与真实药物开发需求间的差距，并提出跨学科协作（如计算机科学与合成化学）是推动领域发展的关键。其核心贡献在于：
1. 技术全景分析：对比不同分子表征与生成模型的优劣，为方法选择提供依据。
2. 批判性反思：揭示评分函数偏差、数据依赖性等潜在陷阱，呼吁更严谨的基准测试（如Guacamol和MOSES）。
3. 应用导向展望：强调实验验证的必要性，并倡导开源工具与自动化平台的整合。
这篇综述为研究人员提供了生成式药物设计的“路线图”，同时警示了过度依赖计算指标的风险，对推动AI驱动的药物发现具有重要指导意义。