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《胆汁酸、肠道屏障功能障碍及相关疾病》学术报告

作者与发表信息

本文由Linsen Shi、Lihua Jin（通讯作者）和Wendong Huang（通讯作者）共同完成，作者单位均为美国希望之城国家医疗中心（City of Hope National Medical Center）的糖尿病并发症与代谢研究所。论文于2023年7月19日发表在期刊Cells（2023年卷12期，文章编号1888），并采用开放获取（Open Access）形式发布。

论文主题

本文系统综述了胆汁酸（Bile Acids, BAs）通过调节肠道屏障功能影响疾病发展的最新研究进展，重点探讨胆汁酸、胆汁酸受体（Bile Acid Receptors, BARs）及肠道菌群的相互作用机制，及其在炎症性肠病（IBD）、脓毒症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、结直肠癌（CRC）和衰老等疾病中的作用。

主要观点与论据

1. 胆汁酸与肠道屏障的生理调控机制

核心观点：胆汁酸通过直接调控肠道上皮细胞紧密连接（Tight Junctions）、调节肠道菌群和免疫稳态，维持肠道屏障完整性。
- 紧密连接调控：胆汁酸（如CDCA和TUDCA）通过激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）通路，增强紧密连接蛋白（如ZO-1、Claudins）的表达，降低肠道通透性（引用文献[18][19]）。
- 菌群互作：肠道菌群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（如DCA和LCA），而次级胆汁酸可通过激活受体（如FXR、TGR5）抑制炎症信号（如NF-κB），维持屏障功能（图1）[3][20]。
- 免疫调节：胆汁酸衍生物（如3-oxoLCA）通过抑制Th17细胞分化和促进调节性T细胞（Tregs）分化，参与肠道免疫屏障平衡[41][42]。

支持证据：
- 动物实验中，高脂饮食（HFD）导致胆汁酸谱紊乱（DCA↑、CDCA↓），破坏紧密连接并增加肠道通透性[14][25]。
- 临床数据显示，IBD患者次级胆汁酸水平降低，与肠道屏障损伤相关[47][49]。

2. 胆汁酸紊乱与疾病关联

2.1 炎症性肠病（IBD）
核心观点：胆汁酸代谢失调通过FXR/TGR5信号通路失衡促进IBD进展。
- 机制：IBD患者中初级胆汁酸增多（CA↑）、次级胆汁酸减少（LCA↓），导致FXR活性抑制，加剧肠炎[32][51]。
- 治疗潜力：TGR5激动剂（如LCA衍生物）可减轻小鼠结肠炎模型中的炎症[82][83]。

2.2 脓毒症
核心观点：胆汁酸通过抑制内质网应激和NF-κB通路缓解脓毒症相关的肠道屏障损伤。
- 证据：TUDCA通过TGR5-NF-κB通路减少细菌易位，提高脓毒症小鼠生存率[23][55]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
核心观点：肠道屏障破坏导致内毒素（LPS）易位，通过TLR4/NF-κB通路促进肝炎症。
- 数据支持：NAFLD患者血清DCA水平与肝纤维化程度正相关[58][60]。

2.4 结直肠癌（CRC）
核心观点：高脂饮食驱动的胆汁酸（如DCA）通过Wnt信号通路促进肿瘤发生。
- 实验发现：DCA处理Apcmin/+小鼠后，肠道干细胞（Lgr5+ ISCs）增殖异常，肿瘤数量增加[14][124]。

2.5 衰老
核心观点：胆汁酸谱变化（如LCA↓）与年龄相关的慢性炎症（“炎性衰老”）相关。
- 独特发现：百岁老人肠道菌群产生的特殊胆汁酸（如isoalloLCA）具有抗菌和抗炎特性[7][133]。

3. 治疗潜力与未来方向

• 靶向干预策略：
  
  • FXR激动剂：如奥贝胆酸（OCA）可改善NAFLD患者的肠道屏障[61][63]。
    
  • 微生物组调控：粪菌移植（FMT）或特定益生菌（如乳酸菌）可恢复胆汁酸稳态[57][94]。
    
• 挑战：个体间胆汁酸代谢差异要求个性化治疗[29][141]。
  

论文的价值与意义

1. 科学价值：系统阐明了胆汁酸-肠道菌群-免疫轴在多种疾病中的作用，为代谢-免疫交叉研究提供新视角。
   
2. 应用价值：提出通过调节胆汁酸代谢或靶向BARs治疗肠道屏障相关疾病的潜在策略，如IBD和NAFLD。
   
3. 创新性：
   
   • 首次整合胆汁酸在衰老中的作用，提出“胆汁酸-衰老”假说（图2）。
     
   • 强调了次级胆汁酸（如LCA衍生物）的免疫调节功能[42][43]。
     

局限性：临床转化需更多人体试验验证，且跨物种胆汁酸差异（如小鼠MCA与人CDCA）可能影响结论普适性[135]。

（注：全文共约1500字，涵盖原文核心内容与逻辑框架。）