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作者与机构
本研究的主要作者包括Zhen Xiang、Yiwei Wang、Xiao Ma、Shuzheng Song、Yuanqiao He、Jiamin Zhou、Longhai Feng、Su Yang、Yibin Wu、Bingran Yu、Guangkai Xia、Weiqi Xu、Yiming Zhao和Lu Wang。他们分别来自复旦大学上海癌症中心、上海交通大学附属第六人民医院、同济大学医学院上海东方医院、南昌大学实验动物科学中心、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）、上海交通大学医学院瑞金医院等机构。研究发表于期刊《Advanced Science》，发表日期为2024年。
学术背景
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。约50%的CRC患者会发展为肝转移，其5年生存率低于10%。尽管手术、化疗和靶向治疗（如西妥昔单抗和贝伐单抗）是CRC肝转移的主要治疗手段，但由于CRC的高度异质性和复杂性，患者对化疗和靶向治疗的反应差异较大，且治疗过程中常出现耐药性，显著影响治疗效果。因此，寻找新的治疗靶点以克服CRC耐药性成为迫切需求。
Wnt/β-catenin/TCF转录活性在CRC的癌变过程中起关键作用，但迄今为止，尚未有靶向该通路的药物在临床实践中应用，主要原因是其严重的副作用。本研究旨在探索Wnt通路的转录调控机制，并寻找低毒性的抑制剂，以抑制肿瘤生长并增强化疗敏感性。
研究流程
本研究分为多个步骤，具体如下：
CRC类器官模型的建立与转录组分析
研究团队成功建立了6个原发性CRC类器官、9个肝转移CRC类器官和4个正常结直肠类器官。通过转录组和全外显子测序分析，确认这些类器官保留了来源组织的转录组和基因组特征。超过90%的CRC类器官携带TP53或APC突变。通过基因集变异分析（GSVA），计算了Wnt通路的富集分数（Wnt score），发现CRC类器官能够模拟CRC组织中Wnt通路的转录活性。
高通量筛选Wnt通路抑制剂
研究团队筛选了24种Wnt通路抑制剂，使用CRC类器官模型进行药物筛选。其中，adavivint显示出显著的抗肿瘤活性和低毒性。通过RNA-seq和GSVA分析，发现adavivint通过抑制ADAM10/Notch2信号通路来调控Wnt通路的转录活性。
ADAM10/Notch2信号通路的机制研究
通过质谱分析，研究团队发现adavivint通过泛素-蛋白酶体系统降解ADAM10蛋白。进一步实验表明，ADAM10与Notch2直接结合，并调控Wnt通路下游基因（如MYC、JUN和CCND1/2）的转录。Notch2不直接与TCF7L2相互作用，但通过激活TCF7L2的转录来调控Wnt通路。
adavivint的体内外抗肿瘤效果验证
研究团队在体外和体内实验中验证了adavivint的抗肿瘤效果。通过患者来源的类器官异种移植（PDOX）模型，发现adavivint能够显著抑制CRC的生长，且对荷瘤小鼠的体重无明显影响。此外，adavivint还增强了CRC细胞对化疗的敏感性。
ADAM10/Notch2信号通路在化疗耐药中的作用
研究团队发现，ADAM10/Notch2信号通路通过调控MYC和JUN等Wnt下游基因的表达，促进了CRC的化疗耐药性。通过抑制ADAM10/Notch2信号通路，adavivint能够逆转CRC细胞的化疗耐药性。
主要结果
1. Wnt通路的转录调控与肝转移相关
研究发现，Wnt通路的转录调控在CRC中独立于经典的Wnt/β-catenin信号通路，并与肝转移密切相关。肝转移CRC类器官显示出更高的Wnt通路转录活性。
adavivint的抗肿瘤效果
adavivint通过抑制ADAM10/Notch2信号通路，显著抑制了CRC类器官的生长，并在PDOX模型中显示出良好的抗肿瘤效果。
ADAM10/Notch2信号通路的机制
ADAM10与Notch2直接结合，并通过调控TCF7L2的转录来激活Wnt通路下游基因的表达。adavivint通过降解ADAM10蛋白，阻断了这一信号通路。
adavivint增强化疗敏感性
adavivint通过抑制ADAM10/Notch2信号通路，逆转了CRC细胞的化疗耐药性，显著增强了化疗药物的效果。
结论
本研究揭示了ADAM10/Notch2/TCF7L2信号通路在Wnt通路转录调控中的关键作用，并发现adavivint通过抑制这一信号通路，能够有效抑制CRC的生长并增强化疗敏感性。这一研究为CRC的治疗提供了新的候选药物和潜在的治疗靶点，具有重要的科学和应用价值。
研究亮点
1. 新颖的治疗靶点
本研究首次揭示了ADAM10/Notch2/TCF7L2信号通路在Wnt通路转录调控中的作用，为CRC的治疗提供了新的靶点。
低毒性的抑制剂
adavivint显示出显著的抗肿瘤活性和低毒性，有望成为CRC治疗的新选择。
类器官模型的应用
研究团队通过CRC类器官模型进行高通量筛选和机制研究，成功模拟了CRC的体内生长状态，为药物研发提供了有力工具。
其他有价值的内容
本研究还发现，ADAM10/Notch2信号通路通过调控MYC和JUN等Wnt下游基因的表达，促进了CRC的化疗耐药性。这一发现为克服CRC的化疗耐药性提供了新的思路。
这篇报告详细介绍了研究的背景、流程、结果和结论，并突出了研究的创新点和应用价值，为相关领域的研究者提供了全面的参考。