一项关于放射性药物在聚丙烯注射器内再包装稳定性的重要研究

本报告旨在向学界同仁介绍一篇由Sarah Chaib、François Hallouard、Philip Chennell、Caroline Darcissac、Isabelle Morelec、Catherine Rioufol、Valérie Sautou和Marc Fraysse*共同完成的原创性研究。这项研究以《聚丙烯注射器静脉给药中[99mTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC与[68Ga]Ga-DOTA-TOC的相容性》为题，发表于2020年的 Nuclear Medicine Communications 期刊（2020年，第41卷，第11-17页）。作者团队主要来自法国的多家医疗机构与大学，包括里昂主宫医院、里昂南部医院、克莱蒙-奥弗涅大学医院及里昂第一大学等。

一、 研究背景与目的

本研究隶属于核医学与放射性药物学交叉领域，聚焦于放射性药物临床使用前的一个关键但常被忽视的环节：从工业多剂量包装向患者给药单元（注射器）的即席再包装过程。

放射性药物，作为用于诊断或治疗的放射性示踪剂，在上市许可过程中，其质量评估主要基于其原始工业包装。然而，在医院药房或核医学科，药剂师或技术人员通常需要将多剂量瓶中的药物分装到一次性注射器中，以便于静脉注射。这种包装更换和随后的储存（可能因患者护理延迟、设备问题等原因而发生）可能通过多种机制影响药物质量： 1. 药物吸附：活性药物成分吸附于注射器内壁，可能导致给药剂量不足。 2. 杂质释放：注射器组件（如硅油润滑剂、塑料添加剂）可能浸出到药液中，改变pH值或引发化学反应。 3. 微生物污染：不当操作可能导致无菌状态被破坏。 4. 辐射分解：高放射性浓度可能导致药物分子自身分解。

鉴于药品监管机构（如欧洲药品管理局）的指南要求再包装后的药物仍需满足所有质量标准，且此类稳定性数据在文献中相对匮乏，本研究具有重要的实践意义。

研究选取了两种新型且前景广阔的用于神经内分泌肿瘤显像的放射性药物作为对象：[99mTc]Tc-EDDA/HYNIC-TOC（商品名 Tektrotyd， 使用99mTc标记）和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC（商品名 Somakit-TOC， 使用68Ga标记）。二者靶向相同的生长抑素受体，但使用的螯合剂和放射性核素不同。根据各自的产品特性概要，它们在原始包装中稳定4小时，但缺乏在注射器中储存的稳定性数据。

因此，本研究的核心目标是：评估在聚丙烯 材料制成的3件式注射器中包装并储存2小时，对Tektrotyd和Somakit-TOC质量的影响。研究旨在通过一系列理化、物理和微生物测试，全面评估其相容性与稳定性，为临床安全使用提供数据支持。

二、 详细研究流程与方法

本研究设计严谨，涵盖了可能影响药物质量的多个方面。研究对象包括两种放射性药物的两种形态：浓缩型Tektrotyd（最终体积1.5 mL）、稀释型Tektrotyd（按说明书允许，用生理盐水稀释至最终体积6.5 mL）以及Somakit-TOC（不允许稀释，最终体积5.5 mL）。所有实验均根据当前《欧洲药典》标准或文献方法进行。

主要流程与步骤详述如下：

1. 放射性药物标记与准备：严格按照两种药物的产品特性概要进行。Tektrotyd使用高锝酸钠（[99mTc]NaTcO4）在100°C加热标记10分钟；Somakit-TOC使用氯化镓（[68Ga]GaCl3）在95°C加热标记8.5分钟。标记完成后立即进行质量评估，确保放射化学纯度合格后才用于后续稳定性研究。这确保了研究起点是符合标准的合格产品。

2. 吸附试验：这是评估药物损失的关键实验。模拟常规操作，将精确测量活度的放射性药物（Tektrotyd: 370-740 MBq；Somakit-TOC: 150-200 MBq）注入聚丙烯注射器，并连接静脉注射针头。研究设置了两个时间点：瞬时接触（≤5秒） 和 储存2小时后。储存2小时被设定为“最坏情况”的临床阈值，因为超过此时间，药物放射性衰变过多，临床通常会放弃使用或重新制备。在每个时间点后，测量注射器内剩余放射性，然后将药物溶液排空，并用0.9%氯化钠溶液洗涤注射器三次。收集洗脱液并测量其放射性。通过计算洗涤回收的放射性占初始放射性的百分比，来量化药物在注射器内壁的吸附损失。每个条件重复4次（n=4）。

3. 物理化学与物理测试：

   • 外观与pH值：在再包装后和储存2小时后，肉眼观察溶液是否澄清无色。使用精密pH试纸（精度0.3单位）测定pH值。
   • 不溶性微粒检查：
     • 可见异物：将注射器中储存2小时后的药液转移至真空瓶中，在《欧洲药典》规定光照条件下观察。
     • 亚可见微粒：由于药液体积小（<25 mL），对药典方法进行了调整。将药液转移后，使用液体颗粒计数器（Hiac Royco 9703）分析1-1.5 mL样品，测量粒径从≥2 µm到>25 µm的微粒数量，结果以每毫升和每注射器的微粒数表示。
   • 放射化学纯度：采用薄层色谱法（TLC）测定游离放射性核素（[99mTc]Tc 或 [68Ga]Ga）及其胶体形式的比例。针对不同杂质使用不同的流动相。在再包装前和注射器中储存2小时后分别测定，以评估储存过程是否导致放射性化学分解。

4. 微生物学测试：

   • 无菌检查：按照《欧洲药典》2.6.1，将药液直接接种到硫乙醇酸盐流体培养基和胰酪大豆胨液体培养基中，在适宜温度下培养14天，观察是否有微生物生长。
   • 细菌内毒素检查：使用动态显色法（Kinetic-QCL）测定内毒素含量，限值为15 EU/mL（基于最坏情况：40 kg患者接受6.5 mL药液计算）。
   • *注意*：为辐射防护安全，微生物学测试在注射器包装24小时后进行，这实际上增加了检测污染的敏感性。

5. 数据分析：研究提供了详细的描述性统计数据（均值±标准差），并进行了适当的统计学比较（如使用配对t检验比较不同时间点的吸附率，比较不同浓度Tektrotyd的吸附率等）。P值小于0.05被认为具有统计学显著性。

三、 主要研究结果

本研究取得了系统且清晰的结果，各项指标均得到量化数据支持。

1. 吸附试验结果：

   • 储存2小时后，药物在注射器上的吸附率均较低：浓缩Tektrotyd为2.3 ± 0.2%，稀释Tektrotyd为2.0 ± 0.2%，Somakit-TOC为1.7 ± 0.6%。这些数值与其他[99mTc]标记的放射性药物报道的范围（1.1% 至 4.2%）相似。
   • 瞬时吸附现象：对于Tektrotyd，瞬时吸附（≤5秒）显著高于2小时后的吸附（浓缩型：4.8% vs 2.3%；稀释型：1.6% vs 2.0%）。这表明存在一个快速的初始吸附，随后部分药物可能发生解吸或达到动态平衡。值得注意的是，药物浓度对瞬时吸附有显著正向影响（浓缩型吸附率更高），但对2小时后的吸附无影响。
   • 对于Somakit-TOC，瞬时吸附（1.7 ± 0.3%）与2小时后吸附（1.7 ± 0.6%）没有显著差异，表明其吸附过程快速达到稳定。
   • 关键关联：由于放射化学纯度在储存前后没有显著变化，说明吸附到注射器上的物质比例中，游离放射性核素和标记好的药物（API）的吸附行为没有选择性差异，因此测得的吸附损失可以代表活性药物的损失。

2. 理化与物理测试结果：

   • 外观与pH：所有样品在储存2小时后均保持澄清无色。Tektrotyd的pH值稳定在6.6，Somakit-TOC的pH值稳定在3.3，均符合各自规范且无变化。
   • 微粒：所有样品均未观察到可见异物。亚可见微粒分析显示，所有样品中≥10 µm和≥25 µm的微粒数量均远低于《欧洲药典》规定的限值（分别为6000个和600个）。浓缩Tektrotyd中每毫升的微粒数量约为稀释型的4.2倍，这恰好与两者的稀释倍数相符，表明微粒主要来源于原药液本身（可能是制备过程中引入的），而非来自注射器材料的释放。
   • 放射化学纯度：所有样品在注射器中储存2小时前后，其放射化学纯度均保持在产品特性概要要求的合格范围内（Tektrotyd >90%， Somakit-TOC >95%），且无统计学上的显著变化。这强有力地证明，在2小时的储存期内，没有发生明显的辐射分解或化学降解。

3. 微生物学测试结果：所有测试单元在14天培养期内均未检测到微生物生长，且内毒素含量均低于0.05 EU/mL的检测限。这证实了在遵循法国医院药房即席制备指南的操作流程下，再包装过程能够有效保持产品的无菌和无热原状态。

四、 结论与研究意义

本研究得出结论：将Tektrotyd和Somakit-TOC在聚丙烯注射器中再包装并储存长达2小时，其药物吸附程度与临床使用相容，且未观察到药物质量发生改变。

科学价值与应用价值： * 填补数据空白：本研究首次系统提供了这两种新型神经内分泌肿瘤显像剂在临床常用注射器中再包装后的稳定性数据，填补了药品说明书和文献中的空白。 * 指导临床实践：研究结果为医院放射性药房和核医学科的药剂师与技术员提供了明确的实验依据。他们可以确信，在常规操作条件下，即使因各种原因导致注射延迟（最长2小时），药物在注射器中的质量仍是稳定、安全且有效的，吸附造成的剂量损失极小（<2.5%），在临床可接受范围内。 * 方法学参考：研究建立了一套完整的评估放射性药物与给药装置相容性的工作流程和测试方案（吸附、微粒、理化、微生物），可作为评估其他放射性药物类似问题的范本。 * 机理探讨：研究观察到Tektrotyd的瞬时吸附与浓度相关，且存在随时间变化的现象，而Somakit-TOC则无此现象。研究者结合文献推测，这种差异可能与两种药物的亲脂性不同有关（Tektrotyd的logP值高于Somakit-TOC），亲脂性更强的分子可能更容易发生初始吸附。此外，研究排除了配方中常见辅料对吸附的显著影响。

五、 研究亮点

1. 研究对象的特殊性：针对的是临床需求增长迅速的新型靶向放射性药物，其稳定性数据对保障精准医疗具有重要意义。
2. 临床导向的设计：时间点（2小时）设定基于实际的临床工作流程和困境（如患者准备延迟、设备故障），研究直接回答临床操作中遇到的实际问题。
3. 全面的评估体系：不仅关注了最明显的吸附问题，还系统评估了微粒、化学稳定性、微生物安全等多个维度，提供了药物与包装材料相容性的全景式评估。
4. 对“瞬时吸附”现象的观察：这是本研究一个细致入微的发现。它提示在极短时间内（如抽吸后立即注射），药物损失可能略高于稳态值，这对于需要极高给药精度的情况（如非常小体积的浓缩制剂）具有参考价值。研究也发现这种瞬时效应会快速达到平衡。
5. 排除了关键干扰因素：通过同步监测放射化学纯度，巧妙地将“总放射性吸附”与“活性药物吸附”区分开来，确认了吸附损失确实代表了有效成分的损失，而非仅仅是游离核素的损失。

六、 其他有价值的内容

研究在讨论部分还对一些潜在问题进行了深入分析： * 关于硅油风险：虽然使用的三件式注射器含有硅油润滑剂，但微粒测试结果（微粒数量与稀释倍数成比例，且无超大颗粒）表明，在2小时内没有显著的硅油释放或由此引发的药物相互作用。 * 关于辐射分解风险：研究指出，由于临床使用的放射性浓度远低于可能引发显著辐射分解的水平（通常在工业生产中才出现），且理化测试结果稳定，因此在本研究条件下，辐射分解不是主要风险因素。 * 方法的适用性：研究者承认，使用质谱等更灵敏的方法可以检测更低浓度的浸出物，但对于放射性药物，外观、pH和放射化学纯度的组合测试通常是评估包装相互作用的常规且可接受的方法。

这项由法国团队完成的研究是一项高质量的、具有直接临床转化价值的应用性研究。它通过扎实的实验数据，为Tektrotyd和Somakit-TOC在聚丙烯注射器中的安全使用提供了科学背书，增强了临床用药的信心，并为类似药物的评估建立了方法学框架。