这项研究由来自中国多所顶尖研究机构的科学家团队合作完成，主要作者包括Yibao Sun（北京邮电大学人工智能学院医学影像人工智能中心）、Pan Wang（天津环湖医院神经内科）、Kun Zhao（中国科学院大学人工智能学院与自动化研究所脑网络组研究中心）等15位研究者。该成果于2024年6月13日发表在《Alzheimer’s & Dementia》期刊（DOI: 10.1002/alz.14123），题为《Structure–function coupling reveals the brain hierarchical structure dysfunction in Alzheimer’s disease: a multicenter study》。

学术背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，其大脑层级结构（hierarchical structure）的异常机制尚不明确。既往研究表明，大脑功能受结构网络的约束，而层级结构是信息整合的基础组织形式。然而，传统线性统计方法难以全面刻画结构与功能的复杂耦合关系。为此，研究团队引入结构解耦指数（Structural Decoupling Index, SDI）——一种结合图信号处理（graph signal processing）与网络科学（network science）的创新指标，旨在量化大脑区域结构与功能活动的依赖程度，从而揭示AD患者层级结构的异常模式。

研究流程与方法

1. 数据采集与预处理

研究纳入来自7个中心的793名受试者（284名AD患者、254名轻度认知障碍患者[MCI]、255名正常对照[NC]），采集静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和扩散张量成像（DTI）数据。
- 功能数据处理：使用Brainnetome fMRI Toolkit进行切片时间校正、头动校正、标准化（MNI空间），并回归噪声信号，最终基于Brainnetome图谱（246个脑区）提取区域平均时间序列。
- 结构数据处理：通过DiffusionKit Toolkit计算各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）及纤维数量（fiber number, FN），构建结构连接矩阵。

2. SDI计算与验证

• 核心算法：基于Preti & Van de Ville提出的方法，对个体结构连接矩阵进行拉普拉斯特征分解，获得谐波分量（harmonic components）。通过理想滤波器将功能信号分解为低频（结构耦合部分）和高频（结构解耦部分），最终计算SDI作为两者能量比的平方根（公式3）。
  
• 多中心验证：采用Mega-analysis框架整合7个中心数据，通过Liptak-Stouffer Z-score转换合并p值，Bonferroni校正多重比较（p < 0.05/246）。
  

3. 基因表达与临床关联分析

• 基因富集：基于Allen人脑图谱的基因表达数据，通过偏最小二乘回归（PLS）分析SDI差异与基因表达的空间关联，使用Metascape平台进行通路富集。
  
• 机器学习模型：采用支持向量机（SVM）分类器（留一站点交叉验证）评估SDI对AD的诊断效能，并预测MMSE（简易精神状态检查）评分。
  

主要结果

1. SDI空间分布异常：

   • AD患者在颞上沟后部、岛叶、楔前叶、海马等区域SDI显著升高（功能与结构解耦增强），而额叶（如额中回、额下回）SDI降低（耦合减弱）。
     
   • MCI患者仅在丘脑表现出SDI升高（图2b-d）。
     

2. 临床相关性：

   • 额叶SDI与MMSE评分呈正相关（r=0.45, p<0.001），而颞叶、海马等区域SDI与认知评分负相关（图2e-f）。
     

3. 基因机制：

   • PLS1成分（解释20%基因表达变异）与SDI差异显著相关（r=0.37, p=3.6e-8），富集分析显示异常SDI与能量代谢（GO:0006091）、线粒体组织（GO:0007005）等通路密切相关（图3d）。
     

4. 诊断效能：

   • FA-SDI分类AD与NC的AUC达0.864（准确率77%），个体风险评分与MMSE显著负相关（r=-0.35, p=1.9e-17）（图4a-b）。
     

结论与价值

本研究首次通过多中心大数据揭示了AD患者大脑层级结构的特异性解耦模式，提出SDI作为新型神经影像标志物：
1. 科学价值：阐明了AD中结构与功能解耦的生物学基础（如能量代谢异常），为理解认知衰退机制提供了新视角。
2. 应用价值：SDI的高诊断精度（AUC>0.86）和临床评分预测能力（r=0.45）展现了其转化医学潜力。

研究亮点

1. 方法创新：将图信号处理引入AD研究，开发了可量化层级结构的SDI指标。
   
2. 数据规模：涵盖东亚人群最大规模的多模态AD数据库（n=793）。
   
3. 跨学科整合：结合神经影像、基因表达与机器学习，建立了“影像-基因-行为”多维关联模型。
   

其他发现

• 跨中心可重复性：Mega-analysis框架有效降低了站点异质性，增强了结果的泛化性。
  
• 局限性：缺乏脑脊液或PET生物标志物验证，未来需纳入纵向数据验证SDI的预测价值。
  

该研究为AD的早期诊断和靶向治疗提供了新思路，相关算法已开源（GitHub: yongliulab）。