这篇文档属于类型b（科学综述论文）。以下是针对中国读者的学术报告：
作者与机构
本文由Jarama Clucas与Pascal Meier（来自英国伦敦癌症研究所的Breast Cancer Now Toby Robins研究中心）合作撰写，发表于2023年11月的*Nature Reviews Molecular Cell Biology*（第24卷，835–852页）。
主题
论文题为《Roles of RIPK1 as a stress sentinel coordinating cell survival and immunogenic cell death》，聚焦受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）在细胞生存、免疫原性细胞死亡（ICD）及炎症调控中的核心作用。
主要观点与论据
1. RIPK1作为细胞死亡与炎症的枢纽调控因子
RIPK1是先天免疫应答的关键节点，其通过双重功能（支架与激酶活性）协调细胞生存与死亡。
- 支持证据：
- RIPK1参与多种死亡受体（如TNFR1）和模式识别受体（PRRs，如TLR3/4、ZBP1）的信号传导。
- 激酶活性依赖的RIPK1激活可诱导凋亡（caspase-8依赖）或坏死性凋亡（necroptosis，RIPK3-MLKL依赖）；非催化支架功能则促进NF-κB介导的促炎基因表达。
- 小鼠模型显示，RIPK1缺失导致多器官炎症与围产期死亡，而激酶失活突变（如K45A）可缓解炎症表型。
2. RIPK1激活的精细调控机制
RIPK1的活性受翻译后修饰（PTMs）严格调控，包括泛素化、磷酸化及蛋白水解切割。
- 支持证据：
- 泛素化：CIAP1/2和LUBAC复合物通过K63/M1泛素链修饰RIPK1，抑制其细胞死亡倾向，促进NF-κB激活；去泛素化酶（如CYLD）则反向调控。
- 磷酸化：IKKα/β或TBK1对RIPK1 Ser25的磷酸化阻碍ATP结合，抑制激酶活性；MK2对Ser320/335的磷酸化阻止其募集至死亡复合体。
- 临床关联：突变导致RIPK1调控失衡（如A20缺失或LUBAC缺陷）与自身炎症性疾病（如关节炎、IBD）密切相关。
3. RIPK1在免疫原性细胞死亡（ICD）中的核心作用
RIPK1驱动的细胞死亡模式决定免疫应答强度：凋亡（非免疫原性） vs. 坏死性凋亡/焦亡（pyroptosis，高免疫原性）。
- 支持证据：
- 坏死性凋亡：RIPK1-RIPK3-MLKL通路导致膜破裂，释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1和IL-1β，激活树突细胞（DCs）和CD8+ T细胞。
- 焦亡：当caspase-8失活时，RIPK1通过NLRP3炎性体激活caspase-1，切割gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，释放IL-18等促炎因子。
- 实验验证：RIPK3二聚化系统证明，RIPK1依赖的NF-κB转录诱导是DAMPs释放的关键。
4. RIPK1在疾病中的双重角色
RIPK1功能失调与炎症性疾病、神经退行性疾病及癌症密切相关。
- 支持证据：
- 功能缺失突变（如N-terminal截短）：患者表现为早发性IBD、反复感染及淋巴细胞减少，小鼠模型显示肠道上皮细胞凋亡增加。
- 功能获得突变（如D324变异体）：阻断了caspase-8对RIPK1的切割，导致RIPK1持续激活，引发自身炎症综合征（CRIA）。
- 癌症：RIPK1表达在胶质母细胞瘤中上调（促肿瘤），而在结直肠癌中下调（抑肿瘤），其多态性可作为预后标志物。
5. RIPK1靶向治疗的临床潜力
抑制或激活RIPK1为多种疾病提供治疗策略。
- 支持证据：
- 抑制剂开发：如GSK2982772（靶向RIPK1激酶结构域）在银屑病临床试验中显示安全性，但对类风湿性关节炎疗效有限。
- 免疫治疗联合：RIPK1降解可增强CD8+ T细胞抗肿瘤效果，但需权衡免疫抑制风险（如淋巴细胞减少）。
- IAP抑制剂：通过解除CIAP1/2对RIPK1的抑制，诱导ICD，增强免疫检查点阻断（ICB）疗效。
论文的意义与价值
- 理论价值：系统梳理了RIPK1在细胞死亡与炎症中的分子机制，填补了其对免疫微环境调控认知的空白。
- 临床转化：为自身炎症性疾病、神经退行性疾病及癌症的靶向治疗提供新思路，尤其是联合免疫治疗的策略优化。
- 争议与挑战：指出RIPK1抑制剂的临床疗效差异（如血脑屏障穿透性问题）及潜在副作用（如感染风险），为未来研究指明方向。
亮点
- 多维度调控解析：首次整合RIPK1的PTMs、复合体形成与疾病关联的全景图。
- 转化医学视角：从基础机制到临床试验的连贯论述，凸显跨学科研究价值。