基于《Drug Discovery Today》期刊对VISTA免疫检查点的综述报告
由Yu Gao、Yanting He、Yuanyuan Tang、Zhe-Sheng Chen*和Meihua Qu*共同撰写，题为《VISTA: a novel checkpoint for cancer immunotherapy》的综述文章，已于2024年发表在《Drug Discovery Today》期刊上。本文的作者来自多个研究机构，包括中国山东潍坊市第二人民医院转化医学中心、青岛大学附属医院病理科、潍坊医学院生命科学与技术学院，以及美国纽约圣约翰大学药学院。这篇综述旨在系统性地介绍一种新型免疫检查点分子——VISTA在癌症免疫治疗领域的最新研究进展、作用机制、临床意义及治疗潜力。
论文核心要点与详细阐述
要点一：VISTA的独特结构、表达谱及其双功能角色。 VISTA（V-domain Ig suppressor of T cell activation），也被称为PD-1H、Dies1、GI24或DD1α，是B7免疫调节蛋白家族的一名新成员。其基因（VSIR）位于人类第10号染色体，在结构上区别于典型的B7家族成员，是唯一缺少IgC结构域而拥有独特C–C’环的蛋白。这种独特的结构暗示了其功能的复杂性。在表达谱上，VISTA主要高表达于造血组织，特别是在髓系来源的抑制性细胞上，如单核细胞、粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞，而在T细胞上表达较低，在B细胞和NK细胞中不表达。这种表达模式使其与PD-1、CTLA-4等主要在T细胞上发挥作用的检查点分子形成互补。
VISTA最显著的特征是其功能的“双向性”：它既可以作为配体，也可以作为受体，在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。 1. 作为配体：当VISTA表达于抗原提呈细胞或肿瘤细胞表面时，它可以与T细胞上的受体结合，传递抑制信号。目前研究较明确的受体是P-选择素糖蛋白配体-1，但这种结合具有酸性pH依赖性，在肿瘤微环境的酸性条件下更容易发生。该相互作用抑制了T细胞的增殖和细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的产生。 2. 作为受体：当VISTA表达于T细胞表面时，它可以接受来自其他细胞的信号。已知的配体包括VSIG-3、Galectin-9、VSIG-8和MMP-13等。例如，VSIG-3与T细胞上的VISTA结合，能抑制T细胞功能。这种受体功能使得VISTA能够从T细胞内部接收抑制信号，调节其自身活性。
要点二：VISTA在多种癌症中的表达与预后的复杂关联。 论文通过梳理大量临床前和临床研究数据，揭示了VISTA在不同类型癌症中的表达情况及其与患者预后的关系。值得注意的是，这种关联并非单一的促进或抑制，而是具有高度的癌症类型特异性和细胞定位特异性，甚至存在争议。 * 黑色素瘤：多项研究表明，VISTA在肿瘤浸润炎症细胞上的高表达与不良预后相关。在B16黑色素瘤小鼠模型中，同时阻断VISTA和PD-L1能产生显著的协同抗肿瘤效应，而单一阻断效果有限。这提示VISTA可能与PD-1/PD-L1通路存在非冗余的协同抑制作用。 * 胰腺癌：研究结果存在分歧。部分研究显示VISTA高表达于肿瘤浸润的CD68+巨噬细胞，且其抑制通路对CD8+ T细胞活性的削弱作用甚至强于PD-L1通路，提示VISTA是胰腺癌中一个极具潜力的独立治疗靶点。然而，也有研究指出VISTA在肿瘤细胞本身不表达或表达于癌旁正常导管。在预后方面，有回顾性分析发现肿瘤细胞表达VISTA与良好预后相关，而另一些研究则强调低表达多种T细胞共抑制分子（包括VISTA）的患者预后更好。这种矛盾可能源于肿瘤异质性、研究方法和检测抗体差异。 * 卵巢癌：关于预后的结论同样不一致。有研究认为VISTA在癌细胞上的高表达与良好预后相关；也有研究认为VISTA表达水平（无论在癌细胞还是免疫细胞上）与预后无关，但VISTA阳性且CD8+ T细胞浸润的状态是独立的良好预后因素；还有研究未发现VISTA表达与预后存在关联。尽管如此，临床前研究表明抗VISTA抗体能显著延长卵巢癌模型小鼠的生存期。 * 胃肠道癌： * 胃癌：VISTA在癌细胞胞质中的高表达与不良预后相关。同时高表达VISTA及其配体CD28H也预示着更差的生存率。 * 结直肠癌：多数研究表明VISTA高表达于肿瘤浸润巨噬细胞。多项大规模队列研究（涉及超过1400例患者）一致证实，VISTA在CRC组织中的高表达与患者更长的生存期和良好预后相关，这与其他一些癌症中的发现形成对比。 * 非小细胞肺癌：VISTA在肿瘤基质细胞（主要是免疫细胞）中广泛表达。其高表达与PD-1通路活性、CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞浸润呈正相关。有研究指出，肿瘤区域VISTA高表达与较长的5年生存期相关，而免疫细胞上VISTA高表达则与不良预后相关，再次凸显了细胞定位的关键性。 * 乳腺癌：VISTA主要高表达于肿瘤相关免疫细胞，其表达与PD-1正相关。在三阴性乳腺癌中，免疫细胞上的VISTA高表达与更长的无复发生存期和总生存期相关，提示其可能在某些亚型中具有积极的免疫调节背景。 * 急性髓系白血病：VISTA在AML患者的髓系来源抑制性细胞和单核细胞上高表达，且其高表达与较差的预后相关。敲低VISTA可减轻MDSCs对CD8+ T细胞活性的抑制。
要点三：靶向VISTA的癌症免疫治疗策略及临床研究进展。 鉴于VISTA在调节肿瘤免疫中的重要作用，特别是其与现有检查点抑制剂的非冗余性和协同潜力，靶向VISTA已成为一个充满前景的治疗方向。综述详细列举了已进入或已完成临床试验的相关药物。 1. 单克隆抗体： * CA-170（NCT02812875）：这是一种首创的口服小分子拮抗剂，可选择性靶向PD-L1和VISTA，临床前数据显示其能有效逆转两者的抑制功能。 * CI-8993（原JJ-61610588，NCT04475523）：已完成I期试验，在晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性和药代动力学特征。 * HMBD-002（NCT05082610）：一种新型IgG4抗体，特异性靶向VISTA与VSIG-3相互作用的C-C’环功能表位，旨在阻断抑制功能而不依赖Fc效应。 * KVA12123（NCT05708950）：一种全人源IgG1抗体，临床前数据显示其能将肿瘤微环境从免疫抑制状态转化为促炎抗肿瘤状态。 * SNS-101（NCT05864144）：一种高选择性抗体，针对VISTA的活性形式，抑制其与PSGL-1的相互作用，并在联合PD-1抗体时增强抗肿瘤效果。 2. 联合治疗：大量临床前证据（如黑色素瘤、胰腺癌模型）强烈支持VISTA抑制剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂联用，能产生优于单一疗法的抗肿瘤效果。这为克服现有免疫检查点抑制剂的原发或继发耐药提供了新思路。目前多项正在招募的临床试验（如HMBD-002、KVA12123、SNS-101）均设计了与抗PD-1抗体联合给药的试验组。
要点四：当前挑战与未来方向。 尽管前景广阔，但将VISTA成功转化为临床疗法仍面临多重挑战，这也是未来研究的重点方向： 1. 信号通路不明：VISTA如何调控细胞内信号转导的具体分子机制尚不清晰。其胞内段不含经典的抑制性基序，其下游信号网络亟待阐明。 2. 预后意义的复杂性：如前述，VISTA的表达与预后的关系因癌症类型、细胞类型（癌细胞 vs. 免疫细胞）甚至亚细胞定位（胞核 vs. 胞质）而异。这种复杂性使得筛选最可能从抗VISTA治疗中获益的患者群体变得困难。需要更精确的生物标志物。 3. 肿瘤异质性：肿瘤微环境的异质性可能导致VISTA表达和功能在患者个体内和个体间存在巨大差异，这可能限制单一靶向策略的普适性。 4. 作用机制的全面理解：需要进一步研究VISTA与其他免疫细胞（如NK细胞）的相互作用，以及其在非T细胞通路中的作用。
论文的意义与价值
这篇综述具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它系统性地整合了截至2024年关于VISTA在结构、功能、表达和临床相关性方面的海量、有时是相互矛盾的研究数据，为领域内的研究者提供了一份清晰、全面的“知识地图”。其次，文章深刻揭示了VISTA作为一种“双向”免疫检查点的独特性，及其与PD-1/CTLA-4通路的非冗余性，这为开发新的联合免疫治疗方案奠定了坚实的理论基础。第三，文章详尽梳理了靶向VISTA的临床试验管线，指出了从临床前向临床转化过程中的关键节点和现有挑战，为制药企业和临床医生指明了研发方向。最后，文章提出的未来研究方向，如阐明信号通路、解决预后矛盾、克服肿瘤异质性等，为后续的基础和转化研究设立了明确的目标。
本文确立了VISTA作为一个极具潜力的新型癌症免疫治疗靶点的重要地位。它不仅是现有PD-1/CTLA-4疗法的重要补充和联合伙伴，也可能为对现有免疫疗法耐药的患者提供新的希望。尽管前路仍有科学问题需要攻克，但针对VISTA的疗法研发已成为癌症免疫治疗领域一个活跃且充满希望的前沿阵地。