本文档属于类型b，是一篇关于结直肠癌中APC基因多重作用及其治疗意义的综述文章。
本文由Lu Zhang和Jerry W. Shay共同撰写，两人均来自美国德克萨斯大学西南医学中心细胞生物学系。文章于2017年4月7日首次在线发表于《Journal of the National Cancer Institute》（JNCI）期刊上，具体卷号为109(8)，DOI为10.1093/jnci/djw332。
本文综述了腺瘤性息肉病基因（Adenomatous Polyposis Coli, APC）在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）中的多重作用及其治疗意义。APC基因作为肿瘤抑制基因，在结直肠癌中高度突变，其失活是结直肠肿瘤发生的关键早期事件。文章详细探讨了APC基因突变导致的蛋白截断体在CRC发生和进展中的功能缺失（loss of function）和功能获得（gain of function）机制，并进一步探讨了这些机制在治疗上的潜在应用。
APC基因位于染色体5q21-q22，编码一个310 kDa的蛋白质，包含2843个氨基酸。APC基因的突变主要发生在第15号外显子，该区域占编码序列的约75%。APC基因的种系突变导致家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），而体细胞突变则在80%以上的散发性结直肠癌中被发现。APC基因突变通常导致蛋白截断体的产生，这些截断体失去了C端的功能域，无法结合微管、EB1蛋白和β-连环蛋白（β-catenin），从而导致染色体不稳定、细胞增殖的激活和分化的抑制。
支持证据包括：
- 多项研究证实APC突变是结直肠癌的早期事件，甚至可以在癌前病变中发现。
- 基因测序数据表明，超过90%的APC突变产生提前终止密码子，导致稳定的截断蛋白。
- 癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）数据显示，APC突变在结直肠癌中广泛存在，且主要为截断突变。
尽管APC截断体失去了肿瘤抑制功能，但越来越多的证据表明，这些截断体可能具有功能获得性（gain of function），参与结直肠癌的进展。APC截断体可能通过促进细胞迁移、干扰微管末端附着、增强细胞增殖和抗凋亡等机制，进一步推动肿瘤的发生和发展。
支持证据包括：
- 实验表明，APC截断体能够激活ASEF介导的细胞迁移，而全长APC则无此作用。
- APC截断体在低血清条件下能够通过调节胆固醇代谢途径促进细胞存活，提示肿瘤细胞可能依赖于这些截断体以维持其生存。
- 小鼠模型研究表明，APC截断体能够诱导染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN），进一步推动肿瘤进展。
由于APC截断体在结直肠癌中的关键作用，针对这些截断体的治疗策略具有巨大的潜力。文章介绍了一种名为TASIN-1（Truncated APC Selective Inhibitor）的小分子化合物，该化合物能够选择性地杀死携带APC截断体的癌细胞，而对正常细胞无害。TASIN-1通过干扰胆固醇生物合成途径发挥作用，特别是在低血清条件下，APC截断体无法有效反馈调节胆固醇合成，导致细胞死亡。
支持证据包括：
- 实验表明，TASIN-1在携带APC截断体的结直肠癌细胞中显示出显著的抗肿瘤活性，而在野生型APC细胞中则无此效果。
- TASIN-1在异种移植模型和基因工程小鼠模型中都表现出良好的抗肿瘤效果，且对正常结肠上皮细胞无明显毒性。
- TASIN-1的作用机制与Wnt信号通路无关，提示其可能作为一种新型的靶向治疗手段。
文章还讨论了APC基因在小鼠模型中的研究进展，指出虽然小鼠模型在揭示APC功能方面发挥了重要作用，但这些模型与人类结直肠癌之间仍存在显著差异。例如，大多数APC突变小鼠模型主要在小肠中形成息肉，而人类结直肠癌主要发生于大肠。
支持证据包括：
- 多种APC突变小鼠模型被开发，但这些模型在肿瘤表型上存在显著差异，提示背景遗传和环境因素可能影响肿瘤发生。
- 研究发现，完全删除APC外显子的小鼠模型显示出更为严重的息肉表型，但在结肠肿瘤的发生频率上与APCmin/+小鼠无显著差异。
本文系统地综述了APC基因在结直肠癌中的多重作用，不仅深入探讨了APC突变导致的功能缺失和功能获得机制，还提出了针对APC截断体的新型治疗策略。这些发现为结直肠癌的分子机制研究提供了新的视角，并为开发针对APC突变的靶向疗法奠定了理论基础。特别是TASIN-1的发现，为未来个性化医疗临床试验提供了潜在的生物标志物和药物靶点。
本文为理解APC基因在结直肠癌中的作用机制提供了全面的视角，并为开发新型治疗策略提供了重要的理论基础。