肿瘤相关巨噬细胞在胃癌中的功能、机制及应用研究综述
作者及发表信息
本综述由来自中国医学科学院北京协和医院普通外科的Jie Li、Juan Sun、Ziyang Zeng等学者团队撰写，通讯作者为Weiming Kang。文章于2023年8月14日发表于期刊*Clinical and Translational Medicine*（DOI: 10.1002/ctm2.1386），标题为《Tumour-associated macrophages in gastric cancer: from function and mechanism to application》。
研究背景与主题
胃癌（Gastric cancer, GC）是全球发病率第五、死亡率第四的恶性肿瘤，中国占全球新发病例的44.1%。肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）在胃癌发生发展中起关键作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAMs）作为TME中丰富的免疫浸润细胞，通过表型极化（M1/M2亚型）调控肿瘤进展。M1型TAMs具有抗肿瘤作用，而M2型则通过分泌IL-10、TGF-β等促进肿瘤进展。本文系统总结了TAMs在胃癌中的功能机制、与微环境细胞的互作及其作为治疗靶点和预后标志物的潜力。
核心观点与论据
1. TAMs的表型极化及其调控机制
TAMs可分为经典激活的M1型（促炎）和替代激活的M2型（抗炎）。M1型由IFN-γ、LPS等诱导，通过分泌TNF-α、IL-24等抑制肿瘤；M2型则受IL-4、IL-13等刺激，促进血管生成和免疫抑制。
- 调控网络：NF-κB、STAT3、PI3K/AKT等信号通路参与极化。例如，USP14通过去泛素化SIRT1促进M2极化（He et al., 2023），而PPARγ激动剂通过激活NF-κB增强M1极化（Li et al., 2019）。
- 非编码RNA作用：外泌体携带的miR-21、circRNA 0008253等可诱导M2极化（Zheng et al., 2018; Yu et al., 2023）。
2. TAMs与胃癌微环境的互作
TAMs通过分泌细胞因子（如VEGF、CXCL8）、外泌体（含APOE、lncRNA CRNDE）及代谢重编程（如脂肪酸氧化）与肿瘤细胞、成纤维细胞（CAFs）、T细胞等相互作用：
- 促肿瘤机制：M2型TAMs通过MMP2/9促进侵袭（Xu et al., 2019），通过CXCL5/PI3K/AKT通路诱导化疗耐药（Su et al., 2022）。
- 免疫抑制：M2型TAMs通过PD-L1上调抑制CD8+ T细胞功能（Huang et al., 2023），而STING通路抑制可增强T细胞浸润（Miao et al., 2020）。
3. TAMs的临床应用潜力
- 治疗靶点：
- 极化重编程：αVEGFR2-MICA抗体（Pan et al., 2022）和CD40×HER2双抗（Sun et al., 2022）可诱导M1极化，增强免疫治疗响应。
- 靶向清除：甘露糖偶联氯（m-Chlorin）通过光动力疗法特异性杀伤M2型TAMs。
- 预后标志物：高浸润M2型TAMs（CD163+）与较差总生存期（OS）相关（Tang et al., 2021），而M1型（CD11c+）提示较好预后（Shi et al., 2022）。
4. TAMs代谢与微生物互作
- 代谢重编程：M2型TAMs通过脂质积累抑制免疫（Luo et al., 2020），而MAT2A-RIP1轴调控甲硫氨酸代谢促进肿瘤（Zhang et al., 2021）。
- 微生物调控：幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过TLR4/PI3K/AKT通路促进M2极化（Li et al., 2021），而乳酸杆菌可抑制M1相关炎症（Suarez et al., 2021）。
研究意义与价值
本综述全面梳理了TAMs在胃癌中的多维度作用，为靶向TAMs的个体化治疗提供了理论依据：
1. 科学价值：阐明TAMs极化与微环境互作的分子机制，填补了胃癌免疫代谢研究的空白。
2. 临床转化：提出联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）与TAMs靶向治疗的策略，目前已有3项相关临床试验（如NCT04660929、NCT05482893）开展。
3. 争议与挑战：TAMs空间异质性（如肿瘤巢与间质分布）对预后的影响仍需进一步验证（Park et al., 2021）。
亮点总结
- 多维度机制：首次整合TAMs的免疫调控、代谢重编程及微生物互作网络。
- 临床前瞻性：系统评估TAMs作为治疗靶点和预后标志物的可行性，推动转化研究。
- 方法创新：单细胞测序（scRNA-seq）技术揭示TAMs异质性，超越传统M1/M2二分法（Sathe et al., 2019）。
其他重要内容
- 争议点：部分研究显示M2型TAMs在微卫星不稳定（MSI-H）胃癌中预示较好生存（Kim et al., 2022），提示TAMs功能可能因亚型而异。
- 新兴方向：CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法在HER2阳性胃癌中的探索（Dong et al., 2023）。
（注：全文术语首次出现均标注英文原文，如“肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）”）