融合基因在髓系恶性肿瘤中的研究进展与临床意义

作者及机构
本文由新加坡中央医院血液科的Chieh Hwee Ang、Hein Than、Tertius T. Tuy和Yeow Tee Goh合作完成，发表于2024年12月3日的《Cancers》期刊（Volume 16, Issue 23, 4055）。该论文是一篇综述性文章，系统性地探讨了融合基因在髓系恶性肿瘤（如急性髓系白血病AML、骨髓增生异常综合征MDS和骨髓增殖性肿瘤MPN）中的分子机制、临床意义及诊断技术的进展。

主题与背景
髓系恶性肿瘤是一组高度异质性的疾病，其发生与遗传和表观遗传改变密切相关。其中，染色体重排导致的融合基因（fusion genes）被认为是驱动肿瘤发生的关键因素之一。例如，慢性髓系白血病（CML）中的BCR::ABL1融合基因已成为靶向治疗的经典范例。然而，随着高通量测序技术的发展，越来越多的新型融合基因被发现，但其临床意义和检测方法仍存在诸多挑战。本文旨在全面综述融合基因在髓系恶性肿瘤中的分子机制、诊断方法及治疗潜力，并通过临床病例分析实际应用中的问题。

主要内容与观点

1. 融合基因的分子机制与致病性
   融合基因可通过染色体易位、插入、缺失、倒位或染色体重碎裂（chromothripsis）等多种机制形成。其致癌作用主要通过以下途径实现：

   • 功能获得或丧失：如BCR::ABL1融合基因编码的嵌合酪氨酸激酶导致信号通路持续激活。
     
   • 表观遗传调控异常：例如KMT2A融合基因通过改变组蛋白修饰模式，扰乱HOX基因表达，促进白血病发生。
     
   • 转录因子功能失调：如RUNX1::RUNX1T1融合蛋白通过招募染色质修饰酶干扰正常转录程序。
     

2. 融合基因的临床意义

   • 诊断价值：世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）已将特定融合基因（如PML::RARA、RUNX1::RUNX1T1）列为AML的独立亚型。
     
   • 预后分层：欧洲白血病网络（ELN）将融合基因纳入AML风险分层标准，例如t(8;21)和inv(16)提示预后良好，而KMT2A重排或BCR::ABL1融合则与不良预后相关。
     
   • 治疗靶点：针对融合基因的靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂、维甲酸联合砷剂治疗APML）已显著改善患者生存。
     

3. 融合基因的检测技术
   论文详细比较了六种诊断方法的优劣：

   • 核型分析（karyotyping）：成本低但分辨率有限（5–7 Mb），无法检测隐蔽易位。
     
   • 荧光原位杂交（FISH）：可快速检测已知融合基因，但需预先设计探针。
     
   • 光学基因组映射（OGM）：新型技术，可全景式分析基因组结构变异，但需高纯度DNA。
     
   • 聚合酶链反应（PCR）：高灵敏度，但仅适用于已知融合伴侣。
     
   • 新一代测序（NGS）：RNA测序（RNA-seq）可无偏倚地发现新型融合基因，但数据分析复杂且耗时。
     

4. 临床病例的启示
   通过三个病例，作者阐述了融合基因检测中的实际挑战：

   • 隐蔽易位的漏诊：一例KMT2A::SORBS2融合AML患者因核型分析未发现异常而延误治疗。
     
   • 纤维化骨髓的检测困难：一例MEF2C::FLT3融合患者通过RNA-seq发现靶点，最终使用FLT3抑制剂成功桥接移植。
     
   • 罕见融合的诊疗价值：一例NUP98::NSD1融合AML患者因对传统化疗耐药，转而采用靶向联合免疫治疗。
     

论文的意义与价值
本文系统梳理了融合基因在髓系恶性肿瘤中的基础与临床研究进展，强调了多技术联合检测的必要性。其核心贡献包括：
1. 技术整合：提出将传统方法（如FISH）与NGS相结合，以平衡成本、速度与准确性。
2. 临床转化：通过病例分析展示了融合基因检测如何指导个体化治疗，尤其是罕见融合的靶向干预。
3. 未来方向：呼吁建立标准化的RNA-seq数据分析流程，并探索人工智能在融合基因注释中的应用潜力。

亮点总结
- 全面性：涵盖从分子机制到临床管理的全链条讨论。
- 实用性：对比不同检测技术的优缺点，为实验室选择提供参考。
- 前瞻性：指出OGM和ddPCR等新兴技术可能重塑未来诊断标准。

这篇综述不仅为研究人员提供了融合基因的最新研究框架，也为临床医生优化诊断和治疗策略提供了重要依据。