本研究由Chao Li、Ji Chen、Mengshi Dong等作者共同完成，合作机构包括中国医科大学附属第一医院、中山大学附属第三医院、上海交通大学未来技术学院等。论文发表于BMC Psychiatry期刊（2025年卷25期，文章编号372），标题为《Classification of schizophrenia spectrum disorder using machine learning and functional connectivity: reconsidering the clinical application》。研究聚焦精神分裂症谱系障碍（Schizophrenia Spectrum Disorder, SSD）的早期识别，探讨基于慢性期患者脑功能连接（Functional Connectivity, FC）特征的机器学习模型能否推广至早期患者群体。
学术背景
SSD的诊断目前主要依赖临床症状，缺乏客观的生物学标志物。既往神经影像学研究多基于慢性期、长期用药患者，其脑功能连接特征是否可作为疾病“特质性生物标志物”（trait biomarker）尚不明确。早期识别SSD对干预和预后至关重要，但慢性期模型能否适用于早期患者存在争议。本研究旨在验证：慢性期SSD的FC特征是否可推广至早期未用药患者，从而区分状态依赖（如药物影响）与特质性神经病理特征。
研究流程与方法
数据收集与预处理
- 样本：来自4个中心的1077名参与者（502例SSD患者，575例健康对照）。训练集包含3个中心的慢性用药患者（227例）和健康对照（300例）；独立测试集来自中国医科大学数据集（CMU），包括慢性用药、首次发作用药及未用药患者（共275例）及匹配对照。
- 影像采集：使用3.0T MRI设备采集5-8分钟静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，预处理包括头动校正、空间标准化（蒙特利尔神经学研究所模板，MNI）、去噪（回归白质、脑脊液信号等），未进行空间平滑以避免人为相关性。
- 功能连接计算：基于Brainnetome图谱提取246个脑区的平均时间序列，计算全脑30,135对FC（Pearson相关，Fisher Z转换）。
机器学习模型构建
- 特征降维：采用主成分分析（PCA）保留95%方差，解决高维小样本问题。
- 分类器训练：使用线性支持向量机（SVM，C=1，类别权重平衡），以慢性期患者数据训练模型，测试集评估性能。
- 补充分析：包括5折交叉验证、留一站点交叉验证（leave-one-site-out）及针对首次发作未用药患者的单独验证。
统计与验证
- 性能评估：通过准确率、敏感性、特异性、受试者工作特征曲线下面积（AUC）等指标。
- 药物与病程影响：采用基于网络的统计（Network-Based Statistic, NBS）比较用药/未用药组及不同病程组的FC差异，控制年龄、性别、头动等协变量。
主要结果
模型性能
- 训练模型在独立测试集（CMU）中区分慢性用药SSD与健康对照的准确率为69%（p=0.002），敏感性71%（p=0.04），但推广至首次发作未用药患者时敏感性降至48%（p=0.44）。
- 其他验证策略（如5折交叉验证）显示类似趋势，首次发作未用药患者分类性能显著低于慢性患者。
药物与病程影响
- 药物效应：首次发作用药与未用药患者的FC在基底节/纹状体、视觉网络等区域存在显著差异（NBS校正p<0.05）。
- 病程效应：慢性与首次发作用药患者的FC无显著差异，提示FC变化主要与药物相关而非病程。
结论与意义
研究表明，基于慢性用药SSD的FC分类模型无法有效识别早期未用药患者，提示现有模型可能捕获的是药物诱导的“状态特征”（state-dependent）而非疾病特质性标志物。这一发现对神经影像学生物标志物的临床应用提出挑战：
- 科学价值：揭示了药物对脑功能连接的显著影响，强调未来研究需区分药物与疾病本身的作用。
- 应用价值：呼吁开发针对早期患者的独立模型，避免慢性期数据的局限性。
研究亮点
- 多中心大样本：整合4个机构数据，增强结果泛化性。
- 临床分层分析：首次系统比较慢性与早期患者（含未用药亚组）的模型泛化能力。
- 方法创新：结合PCA降维与SVM分类，优化高维数据处理流程；通过NBS明确药物对FC的调控作用。
局限性
- 仅基于FC特征，未整合多模态数据（如结构影像）。
- 未用药慢性患者样本量不足（仅9例），限制药物与病程交互作用的全面分析。
- 不同中心扫描参数未完全统一，可能引入变异。
该研究为SSD神经影像学生物标志物的开发提供了关键证据，推动领域重新审视慢性期数据的适用性，并为早期干预策略的优化奠定基础。