EMT在癌症中的作用机制及其天然化合物的调控：一篇综合性学术综述报告
本报告旨在向中文读者介绍发表在学术期刊 Med Res Rev. (2023;43:1141–1200, doi: 10.1002/med.21948) 上的一篇重要综述文章，题为《癌症中上皮-间质转化的机制及其天然化合物的调控》。本文由来自新加坡国立大学、印度迈索尔大学、意大利理工学院、美国伊利湖骨病医学院等多个研究机构的科学家团队共同撰写，核心作者包括 Hui Liang、Chakrabhavi Dhananjaya Mohan、Muthu K. Shanmugam、Alan Prem Kumar 和 Gautam Sethi 等。
本综述的主题聚焦于癌症生物学中的一个核心过程——上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）。文章全面、深入地探讨了EMT在癌症进展和转移中的复杂机制，系统梳理了调控EMT的关键因素，并重点评估了多种植物来源的天然化合物及其衍生物在靶向EMT、对抗癌症方面的潜力和科学证据。本文不仅是对现有知识的系统性总结，更为未来开发基于天然产物的新型抗癌疗法提供了理论基础和方向指引。
一、 EMT的核心概念及其在癌症中的关键作用 文章开篇明义，首先定义了EMT：这是一个上皮细胞经历形态和功能转变，获得间质细胞表型的复杂过程。这一转化在肿瘤发展中扮演着核心角色，它导致细胞失去极性、细胞间连接解离、获得更强的侵袭/迁移能力，并加剧对凋亡和化疗的抵抗。综述特别强调了“3型EMT”专指与癌症转移相关的EMT类型。文章指出，EMT过程能够由失调的致癌信号通路、缺氧以及肿瘤微环境中的细胞所启动和促进。此外，EMT还与细胞代谢重编程、干细胞特性（干性）的获得密切相关，这些特性共同推动了癌症的高效进展和耐药性的产生。文章还提及了“上皮-髓系转化”（Epithelial-Myeloid Transition, Emyet）这一新兴概念，指出癌细胞可能表现出髓系细胞的特征，这或许能部分解释癌细胞向骨转移的倾向性及其炎症特性，暗示了EMT之外的更复杂转化现象。
二、 调控EMT的关键转录因子：从分子机制到临床意义 文章的第二部分详细阐述了调控EMT的核心转录因子。其核心机制在于这些因子通过结合E-钙黏蛋白（E-cadherin）基因启动子区的E-box序列，抑制E-钙黏蛋白的表达，从而瓦解上皮细胞的结构完整性。 * Snail和Slug：作为Snail超家族成员，是研究最广泛的E-钙黏蛋白转录抑制因子。Snail通过其锌指结构域结合E-box，其抑制活性依赖于N端的SNAG结构域。研究表明，过表达Snail足以在体外诱导EMT，而其敲低则可逆转EMT表型。体内实验也证实Snail能增强黑色素瘤细胞的转移能力和死亡率。Slug虽与Snail同源，但其DNA结合能力依赖于不同的锌指结构域（ZF3和ZF4），突变这些关键锌指会完全废除其诱导EMT的能力。 * Twist：属于bHLH家族，同样通过结合E-box来抑制E-钙黏蛋白并上调N-钙黏蛋白（间质标记物）。大量研究表明，Twist在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等多种癌症中高表达，与转移扩散和不良预后显著相关。值得注意的是，Twist还与卵巢癌细胞的顺铂耐药性相关。 * ZEB家族（ZEB1/ZEB2）：锌指E盒结合同源框蛋白，通过结合E-钙黏蛋白的E-box诱导EMT。它们可与TGF-β信号通路协同作用，也可被缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和Snail诱导。临床前研究显示，在耐药性胰腺癌细胞系中ZEB1过表达，而E-钙黏蛋白缺失；沉默ZEB1能恢复细胞的上皮状态，并增强化疗药物诱导的凋亡。
这些转录因子的表达水平与肿瘤分级、转移、复发和患者生存率密切相关，使其成为潜在的治疗靶点。例如，在卵巢癌中，沉默Snail/Slug能显著增加顺铂处理后的细胞死亡。
三、 非编码RNA（ncRNA）在EMT调控中的精细网络 第三部分深入探讨了非编码RNA，特别是微小RNA（microRNA, miRNA）在EMT中的关键调节作用。 * miRNA：作为“多效性”分子，miRNA通过转录后沉默或降解靶标mRNA来调控基因表达。其中，miR-200家族（包括miR-200a/b/c, miR-141, miR-429）被深入研究，它们通过直接靶向并抑制ZEB1和ZEB2的3‘非翻译区（3’UTR），从而上调E-钙黏蛋白，抑制EMT。miR-205与miR-200家族协同发挥类似作用。然而，并非所有miRNA都抑制EMT。例如，miR-9, miR-10b, miR-21等被报道可通过上调EMT来诱导乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌的细胞侵袭。这表明miRNA在EMT调控中扮演着复杂的双重角色，既是抑制者，也是促进者。 * 长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）：文章也概述了这两类非编码RNA的作用。lncRNA如H19、HOTAIR等，可通过招募染色质修饰复合物（如PRC2）来沉默基因表达，参与EMT调控。circRNA则因其环形结构对核酸酶有较强抵抗力，可作为miRNA的“海绵”，吸附并抑制miRNA的功能，从而间接调控其靶基因。例如，circRNA-100876在结直肠癌中高表达且与淋巴结转移正相关；Twist1可促进circ-10720的表达，后者通过吸附靶向波形蛋白（vimentin）的miRNA，促进EMT和肝细胞癌的不良预后。
四、 驱动EMT的经典与新兴信号通路 第四部分系统梳理了多条与EMT密切相关的信号通路，构成了一个复杂的调控网络。 * 转化生长因子-β（TGF-β）通路：尽管具有双刃剑作用，但在癌症晚期主要发挥促转移功能。TGF-β通过Smad依赖和非Smad依赖途径诱导EMT，并与Ras、Wnt、Notch等其他通路存在广泛交互对话，共同放大EMT效应。 * Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路：包括经典（β-catenin依赖）和非经典通路。经典通路中，β-catenin稳定并入核，作为转录共激活因子促进EMT相关基因表达。β-catenin还能直接激活ZEB1。非经典通路（如Wnt5a-Fzd2）同样被证明在多种癌症中介导EMT和转移。 * 受体酪氨酸激酶（RTK）信号：如表皮生长因子受体（EGFR）、肝细胞生长因子受体（c-Met）等的过表达或持续激活，可通过下游Ras/MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT等效应器诱导EMT表型，并与化疗耐药相关。 * 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/核因子κB（NF-κB）通路：NF-κB通过稳定和诱导Snail、Slug、Twist、ZEB2等转录因子的表达来促进EMT，并与TGF-β、Wnt、HGF等信号协同作用。 * Notch通路：细胞间的Notch配体-受体相互作用释放NICD入核，调控靶基因。Notch可上调Slug表达，与Snail合作驱动EMT，并与TGF-β通路交互。Notch信号激活与多种癌症的侵袭性增强和不良预后相关。 * Hedgehog（Hh）通路：特别是Sonic Hedgehog（Shh）通路，其激活与EMT和纤维化损伤相关。Hh可作为ZEB蛋白的上游诱导剂，并能激活非经典Wnt通路。 * PI3K/Akt/mTOR通路：位于RTK下游，是细胞增殖、生存和EMT的关键调节者。抑制该轴可通过影响GSK-3β和Snail等来抑制EMT。mTOR抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司）已用于肾细胞癌治疗。 * Hippo通路：该通路失调导致转录共激活因子YAP（Yes associated protein）入核，促进细胞增殖和EMT。YAP可通过上调Slug加速结直肠癌细胞的EMT。
五、 表观遗传修饰：EMT的深层调控者 第五部分阐述了表观遗传机制如何在DNA序列不变的情况下调控EMT。 * DNA甲基化和组蛋白修饰：E-钙黏蛋白基因（CDH1）启动子的高甲基化可直接导致其沉默，诱导EMT。DNA甲基转移酶（如DNMT3a）对此过程至关重要。此外，组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/2）可被Snail招募至CDH1启动子，通过组蛋白去乙酰化使染色质紧缩，抑制转录。EMT转录因子（如ZEB1）本身也能与DNMT1相互作用，促进CDH1启动子甲基化。 * 对非编码RNA的调控：表观遗传同样调控着miRNA和lncRNA。例如，miR-200c/141启动子区的CpG岛甲基化会导致其在间质细胞中沉默，从而促进侵袭。lncRNA如HOTAIR可招募PRC2复合物，通过组蛋白修饰沉默转移抑制基因。
六、 肿瘤来源的外泌体：EMT的远程信使 第六部分介绍了肿瘤来源的外泌体这一新兴领域。这些微小的细胞外囊泡（30-100纳米）可携带DNA、RNA、蛋白质和脂质，并将这些致癌信息传递给受体细胞，重塑肿瘤微环境。例如，肝细胞癌来源的外泌体可传递Smad3蛋白和mRNA，促进循环肿瘤细胞的粘附；其携带的miR-1247-3p可激活癌相关成纤维细胞中的NF-κB通路。外泌体还能增强血管通透性，为转移创造有利条件。因此，外泌体成为EMT和癌症转移的重要介质。
七、 天然化合物作为EMT调节剂的潜力与证据 最后，也是本文的重点，第七部分全面评述了多种具有调控EMT潜力的植物来源天然化合物及其相关研究。 * 青蒿素及衍生物（如双氢青蒿素、青蒿琥酯）：源自黄花蒿。研究显示，它们能通过调节Akt-Snail、PI3K/MAPK、Wnt/β-catenin等通路，抑制肝细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌细胞的EMT、迁移和侵袭。部分临床试验表明青蒿琥酯与化疗联用可提高疾病控制率。 * 姜黄素：姜黄中的主要活性成分。其抗癌机制广泛，可通过抑制TGF-β、NF-κB-Snail、PI3K/Akt/NF-κB、Shh-Gli1、c-Met/PI3K/Akt/mTOR等多种信号通路，逆转多种癌细胞（宫颈癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等）的EMT。姜黄素还能上调miR-200家族等抑制性miRNA，下调促EMT的lncRNA。其纳米制剂（如硒纳米粒、树枝状纳米载体）显示出增强的效果。一些临床研究探讨了姜黄素与化疗联用的安全性和潜力。 * 木犀草素：一种黄酮类化合物。它能通过抑制β-catenin/Notch1/STAT3/PI3K-Akt-NF-κB-Snail等通路，上调E-钙黏蛋白，下调间质标记物，从而抑制三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等细胞的EMT和转移。体内实验证实了其抗肿瘤和抗转移效果。 * 槲皮素：广泛存在于果蔬中的黄酮类化合物。它能抑制TGF-β1诱导的EMT，下调Twist1、Snail、Slug等因子，其机制涉及调控Notch1、PI3K/Akt、EGFR/PI3K/Akt/ERK等通路。槲皮素与化疗药联用常显示协同效应。其纳米金颗粒复合物也展现出抑制EMT和血管生成的能力。 * 白藜芦醇：存在于葡萄皮等植物中的多酚。它能通过抑制PI3K/Akt/NF-κB、Sonic-Hedgehog等通路，以及调节p53、miR-145、miR-200c和lncRNA MALAT1等方式，逆转胰腺癌、肺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌等多种癌细胞的EMT表型，并抑制其干性。
八、 综述的意义与价值 本篇综述具有重要的学术价值和潜在的应用前景。其意义主要体现在： 1. 系统性知识整合：文章将EMT这一复杂现象的调控网络进行了前所未有的系统性梳理，从转录因子、非编码RNA、多条关键信号通路、表观遗传到外泌体，构建了一个多层次、互相关联的完整框架，为研究人员提供了清晰的“知识地图”。 2. 连接基础与转化医学：文章不仅详述了基础机制，更用大量篇幅聚焦于天然化合物这一极具潜力的治疗策略。它总结了多种明星天然产物的临床前证据，明确指出了它们作用于EMT网络的具体靶点和通路，为将传统药用植物经验转化为现代精准抗癌疗法架起了桥梁。 3. 揭示治疗新策略与挑战：综述强调了针对EMT过程进行干预是控制肿瘤转移特性的重要策略。它指出了尽管临床前数据丰富，但EMT靶向治疗在临床转化上仍面临挑战。文章通过梳理天然化合物的作用，提示了多靶点、低毒性的天然产物或其衍生化合物、纳米制剂可能是克服耐药和抑制转移的新方向。 4. 提出未来研究方向：文章隐含地指出了未来需要深入探索的方向，例如：不同类型EMT（如Emyet）的精确机制；天然化合物如何更有效地靶向肿瘤微环境中的EMT；如何克服天然化合物的生物利用度问题（通过纳米技术、结构修饰）；以及如何设计严谨的临床试验来验证这些天然EMT抑制剂的疗效。
这篇发表于 Med Res Rev. 的综述是一份关于癌症EMT机制与天然化合物调控的权威性、综合性学术报告。它不仅是对过去研究的总结，更是对未来抗癌药物研发，特别是基于天然产物的多靶点、低毒性疗法开发的一份重要指南和灵感来源。