本文介绍了一项发表于学术期刊《Molecules》的研究，由来自中国多所研究机构的科研团队完成。这项研究针对天然产物（Natural Products）药物发现中的关键瓶颈，开发并发布了一款名为DerivaPredict的创新型计算工具。该研究的第一作者是Yu Song和Meng Zhang，通讯作者为Ganghui Chu和Hongchao Ji。作者团队分别来自新疆喀什大学的化学与环境科学学院“新疆本土药用与食用植物资源化学实验室”，以及位于深圳的中国农业科学院农业基因组研究所“农业农村部基因组分析重点实验室”。该研究论文于2025年4月9日正式发表在《Molecules》期刊2025年第30卷第8期上，文章标题为“DerivaPredict: A User-Friendly Tool for Predicting and Evaluating Active Derivatives of Natural Products”。
该研究的学术背景紧密围绕现代药物发现的核心领域——基于天然产物的先导化合物发现与优化。天然产物（如紫杉醇、地高辛等）因其结构的多样性和丰富的生物活性，一直是新药研发的宝贵源泉。然而，现有的天然产物及其衍生物数据库（如SuperNatural、NPAtlas等）仅收录了已知的化合物，无法主动生成和评估新颖的、具有潜在活性的衍生物。尽管近年来人工智能和深度学习在分子生成领域取得了显著进展，例如基于循环神经网络（RNN）、变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）和大语言模型（LLM）的方法，但这些通用模型通常并非专门为天然产物衍生物设计。它们往往忽略了生物化学转化规则和反应机制，可能生成结构上不合理或合成难度极大的分子，限制了其在药物设计中的实用性。因此，本研究旨在填补这一空白，开发一个能够基于已知生物化学规则、系统性地生成和评估天然产物衍生物的计算框架，以加速早期药物发现进程。本研究的具体目标是：创建一个用户友好的软件工具（DerivaPredict），该工具能（1）依据化学、生化和代谢转化规则自动生成结构合理的天然产物衍生物；（2）利用深度学习模型预测这些衍生物与特定靶标蛋白的结合亲和力（Drug-Target Affinity, DTA）；（3）通过ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）谱分析评估其类药性质（drug-likeness）；（4）为研究人员提供一个整合了上述所有功能的图形化操作平台。
详细的工作流程构成了DerivaPredict软件的核心引擎，主要包含以下几个关键步骤。第一步是反应模板的提取。为了确保生成的衍生物在化学和生物学上是合理的，研究团队从多个来源收集并整理了反应规则库。化学转化模板提取自专利文献中的50,000个有机化学反应。生化（酶促）转化模板则整合自多个知名数据库（如MetaCyc, KEGG, SEED等），包含了约95,000个酶促反应。由于部分酶促反应缺乏原子映射信息，团队使用了基于神经网络的自动原子映射工具RxnMapper进行处理。此外，代谢转化功能则通过集成BioTransformer 3.0模块来实现，该模块能够预测多种代谢过程，包括酶促反应、环境微生物转化、细胞色素P450介导的I相和II相反应以及人体肠道微生物反应等。这些经过精心整理的规则库是DerivaPredict区别于通用分子生成模型的基础，保证了衍生物生成过程的生物相关性。
第二步是潜在衍生物的生成。DerivaPredict利用强大的化学信息学工具包RDKit，将上一步提取的反应模板应用于用户输入的天然产物底物。软件支持多种输入方式：直接输入SMILES字符串、通过内置分子编辑器绘制结构、或上传包含多个SMILES的文件。用户可以选择化学、生化或代谢转化类型，并设定迭代次数（通常为1-3次）。在每一轮迭代中，RDKit的反应引擎会识别底物分子中可应用反应模板的位点，并执行相应的结构修饰（如官能团添加、氧化还原、开环闭环等），从而产生一系列新的衍生物。这个过程可以多次迭代，以前体-产物的方式不断扩展化学空间。研究指出，随着迭代次数的增加，产生的结构数量呈指数增长，但计算时间也会相应延长。
第三步是分子性质的预测与评估。对于生成的每一个衍生物，DerivaPredict会调用一系列先进的算法进行多维度评估。（1）合成复杂性评估：使用SCScore算法对每个衍生物进行打分，分值越高表示合成难度越大，这有助于研究人员优先考虑更易于合成的候选分子。（2）类药性评估：使用定量药物相似性评估（QED）指标，提供一个综合分数，衡量分子与已知药物在分子量、脂溶性、氢键等性质上的相似程度。（3）ADMET谱分析：集成ADMET-AI软件包，预测多达91种与药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性相关的关键性质，如脂水分配系数（logP）、极性表面积（TPSA）、血脑屏障渗透性、对细胞色素P450酶（CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4）的抑制潜力以及肠道渗透性（Caco-2, PAMPA）等。这些预测为候选化合物的药代动力学和安全性提供了初步的、全面的见解。
第四步是与特定靶点的结合亲和力预测。这是评估衍生物潜在药效的关键环节。DerivaPredict集成了多种基于深度学习的药物-靶点亲和力预测模型，这些模型使用DeepPurpose库并基于BindingDB数据集进行了预训练。模型架构包括卷积神经网络（CNN）和图神经网络（GNN）等。用户可以通过输入靶标蛋白的UniProt ID或基因名称来指定目标，软件会自动从UniProt数据库检索蛋白序列。然后，预训练模型会对每个衍生物与指定靶点之间的结合亲和力进行预测，通常以半数抑制浓度（IC50）的形式输出。这个功能使得研究人员能够在海量生成的衍生物中，快速筛选出对特定疾病靶点可能具有高活性的候选分子。
除了上述核心计算流程，研究还详细描述了软件的架构与功能设计。DerivaPredict是一个基于Python和PyQt5开发的开源软件，采用前后端分离的模块化设计。前端提供了一个直观的图形用户界面，允许用户轻松完成所有设置（输入底物、选择靶点、配置参数）并可视化结果。后端则负责所有复杂的计算任务。这种设计提高了软件的可靠性、可维护性和可扩展性，便于未来集成新的数据库或算法。软件还内置了分子结构查看器和结果导出功能，方便后续分析。
研究的主要结果通过两个具体的案例研究得到了充分展示。首先，在结构多样性评估中，研究团队选择姜黄素和紫杉醇作为母体化合物。通过应用化学、生化和代谢转化规则，分别生成了1299个和1497个独特的衍生物。利用摩根指纹和UMAP降维可视化技术，结果显示这些衍生物覆盖了广阔的化学空间，且不同类型的转化（化学/生化 vs. 代谢）产生的衍生物在结构相似性上表现出明显差异。化学和生化转化产生的衍生物与母体结构相似度较高（主要涉及官能团的添加或修饰），而代谢转化则产生了结构多样性更丰富的衍生物（常涉及环闭合、链延长或键断裂等更大变化）。合成复杂性分析（SCScore）显示，紫杉醇衍生物的分数普遍高于姜黄素衍生物，这与其母体分子本身更复杂的结构一致。
其次，在药理学活性预测的案例中，研究聚焦于姜黄素及其衍生物对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制潜力。研究使用DerivaPredict内置的预训练CNN模型预测了所有姜黄素衍生物对EGFR的结合亲和力（IC50）。在生成的衍生物中，有737个被预测其IC50值低于姜黄素本身，即预测活性更强。研究进一步展示了两个示例衍生物的结构及其预测IC50值。为了验证这些预测，研究团队使用AutoDock Vina对预测结合亲和力最高的一个衍生物（及姜黄素本身）与EGFR的三维结构（PDB ID：1M17）进行了分子对接模拟。对接结果显示，该衍生物与姜黄素结合在EGFR的相同位点，但形成了更强的氢键和疏水相互作用，结合更紧密，这从计算角度支持了深度学习模型的预测。值得注意的是，该衍生物（ChEMBL ID：ChEMBL103410）在ChEMBL数据库中已有记录，处于“临床前”阶段，且之前的计算研究也验证了其相比姜黄素对EGFR具有更高的结合亲和力，这为DerivaPredict的预测提供了一定的佐证。此外，ADMET性质预测表明，该衍生物相比姜黄素具有更高的脂溶性（logP），并且整体ADMET谱良好，显示出作为EGFR抑制剂的优化潜力。
基于上述工作流程和结果，本研究得出的核心结论是：DerivaPredict作为一个理性的设计引擎，成功地桥接了药物发现中的两个关键阶段——基于生物转化规则的衍生物生成和基于计算预测的候选物优先排序。它的核心价值在于，通过整合已知的化学与生物反应规则，系统地扩展了天然产物的化学空间，超越了现有数据库的局限，为药物化学家提供了一个平衡了新颖性、合理性和类药性的预筛选化合物库。该软件作为一个“假设生成器”，其意义不在于取代湿实验，而在于利用机器学习模型高效地识别出具有高潜力的衍生物，为后续的实验验证提供明确的方向和高质量的起点，从而加速天然产物研究中的活性化合物发现进程。
本研究的亮点突出体现在以下几个方面：第一，方法的创新性：DerivaPredict并非一个通用的分子生成模型，而是首个专门针对天然产物衍生物、并整合了化学、生化和代谢转化规则的计算设计框架。这种“规则引导”的生成策略确保了衍生物结构的合理性和潜在的可合成性。第二，功能的集成性：软件创造性地将衍生物生成、结合亲和力预测和ADMET评估三大功能无缝集成于一个工作流中，提供了从“设计”到“初步评价”的一站式解决方案。第三，用户友好与开源：软件提供了图形化界面，降低了计算药物设计的技术门槛，同时以开源形式发布，鼓励研究社区参与改进和扩展，具有很好的可及性和发展潜力。第四，案例验证的扎实性：研究不仅展示了软件的功能，还通过姜黄素和紫杉醇的详细案例，从结构多样性到药理活性预测进行了多层次验证，并将对接结果与现有数据库记录进行比对，增强了结果的说服力。
此外，研究论文中还包含了其他有价值的信息，例如详细列出了所有使用的数据源和工具（RDKit, DeepPurpose, ADMET-AI, BioTransformer等），明确了软件的获取地址（GitHub仓库），并提供了完整的材料与方法描述，确保了研究的可重复性。作者也坦言，软件预测的结果仅为早期筛选提供参考，并不能保证体内实验的活性，后续的蛋白质组学和细胞实验仍是必要的，这体现了科学研究的严谨态度。DerivaPredict工具的开发和发布，为基于天然产物的药物研发领域提供了一个强大、实用且具有前瞻性的新型计算武器，有望在未来的创新药物设计中发挥重要作用。