这篇文档属于类型a，是一篇关于抗原呈递癌症相关成纤维细胞（apCAFs）在胃癌免疫治疗中作用机制的原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：

研究团队与发表信息

本研究由Junquan Song、Rongyuan Wei、Chenchen Liu（共同第一作者）及Xiaowen Liu（通讯作者）等来自复旦大学附属肿瘤医院胃癌外科和肿瘤学系的团队完成，发表于Nature Communications（2025年2月23日接受，DOI: 10.1038/s41467-025-57465-7）。

学术背景

研究领域：肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性及其免疫调控功能。
研究动机：胃癌（GC）是全球发病率第五、死亡率第四的恶性肿瘤，免疫检查点阻断（ICB）疗法对部分患者无效，尤其是PD-L1低表达者，提示TME的免疫抑制特性是关键限制因素。CAFs是TME中最丰富的基质细胞，但其功能异质性尚不明确。既往研究发现，CAFs可通过PD-L1/PD-1轴抑制T细胞功能，但亦有研究显示CAFs可能维持抗肿瘤免疫反应。
研究目标：鉴定胃癌中是否存在抗原呈递CAFs（apCAFs，特征为高表达MHC II分子），解析其空间分布、免疫调控机制及预测免疫治疗反应的潜力。

研究流程与方法

1. apCAFs的鉴定与临床关联

• 样本与数据：整合3个公共单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（74例样本，38例患者），涵盖非萎缩性胃炎、胃癌及癌旁组织。通过严格质控和聚类分析，从3246个高质量CAFs中鉴定出8个亚群，其中Cluster 5高表达MHC II相关基因（CD74、HLA-DRA等）和抗原呈递通路，定义为apCAFs。
  
• 实验验证：
  
  • 多重免疫荧光（mIF）：在胃癌石蜡切片中确认apCAFs（CD74+PDPN+）的存在。
    
  • 流式细胞术：从新鲜手术样本中分离apCAFs（CD45⁻EPCAM⁻CD31⁻PDPN⁺MHC II⁺细胞）。
    
  • 临床队列分析：71对胃癌与正常组织比较显示，apCAFs在肿瘤中显著富集（p<0.01），且高apCAFs浸润患者预后更佳（总生存期延长，p<0.001）。
    

2. apCAFs的空间分布与免疫调控

• 空间转录组：发现apCAFs富集于三级淋巴结构（TLS）周围，与B细胞、T细胞区域共定位（Spearman r=0.72，p<0.001）。
  
• 体内实验：将apCAFs与胃癌细胞（MFC系）共移植至615小鼠模型，结果显示apCAFs组肿瘤生长减缓（体积减少45%，p<0.01），T细胞浸润增加（CD8⁺ T细胞毒性评分升高2.1倍）。
  
• 体外共培养：apCAFs促进CD4⁺ T细胞活化（CD69⁺比例增加3倍）及细胞毒性CD8⁺ T细胞增殖（CFSE标记显示增殖率提高60%）。
  

3. apCAFs与巨噬细胞的互作机制

• 单细胞互作分析：预测apCAFs通过分泌IL1A、IL6等配体驱动巨噬细胞向促炎表型（M1样）极化。
  
• 验证实验：
  
  • 空间分析：apCAFs与促炎巨噬细胞（CD68⁺CD86⁺）空间距离显著短于非apCAFs（p<0.001）。
    
  • 体外共培养：apCAFs上调巨噬细胞促炎基因（CXCL9、IRF1），下调抗炎基因（CD163、TREM2）。
    
  • 反馈环路：促炎巨噬细胞进一步促进apCAFs生成，形成正反馈（流式显示共培养后apCAFs比例增加1.8倍）。
    

4. apCAFs预测免疫治疗响应

• 临床队列：
  
  • 胃癌队列（Kim et al.）：免疫治疗响应者基线肿瘤中apCAFs特征表达更高（p=0.003），ROC曲线显示AUC=0.82。
    
  • 泛癌分析：在三阴性乳腺癌（TNBC）、黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中，apCAFs高浸润患者免疫治疗响应率显著提升（黑色素瘤队列：响应者apCAFs特征评分高2.3倍，p=0.01）。
    

主要结果与逻辑关联

1. apCAFs的鉴定：通过多组学数据与实验验证，首次在胃癌中明确apCAFs的存在及其临床意义。
   
2. 免疫激活机制：apCAFs通过促进T细胞活化和巨噬细胞极化，构建免疫活化型TME，抑制肿瘤生长。
   
3. 预测价值：apCAFs作为跨癌种的免疫治疗响应标志物，为精准治疗提供新靶点。
   

结论与价值

科学意义：
- 揭示CAFs异质性中apCAFs亚群的免疫刺激功能，挑战了CAFs普遍免疫抑制的传统认知。
- 阐明apCAFs-TLS-巨噬细胞轴在抗肿瘤免疫中的协同作用。
应用价值：
- apCAFs可作为预测ICB疗效的生物标志物，指导胃癌及其他癌种的免疫治疗分层。
- 靶向apCAFs或联合ICB可能成为克服TME免疫抑制的新策略。

研究亮点

1. 创新性发现：首次在胃癌中系统表征apCAFs，并解析其空间定位与功能。
   
2. 方法学优势：整合scRNA-seq、空间转录组、mIF和流式多维度验证，数据严谨。
   
3. 转化潜力：提出apCAFs评分作为泛癌免疫治疗预测工具，具有临床实用性。
   

其他有价值内容

• 局限性：小鼠移植模型未能完全模拟胃癌特异性TME；apCAFs动态变化机制需进一步研究。
  
• 未来方向：探索apCAFs在TLS形成中的作用，以及联合ICB的治疗潜力。
  

此研究为理解CAFs的免疫调控功能提供了新视角，并为肿瘤免疫治疗的精准化奠定了基础。