本文档是由比利时鲁汶大学医院（University Hospitals Leuven）的Michaël R. Laurent教授撰写的一篇学术章节，题目为《雌激素与雄激素在骨质疏松症中的作用》（“Role of Estrogens and Androgens in Osteoporosis”）。该章节发表于《内分泌疾病百科全书》第二版第四卷中，并由Elsevier出版社于2019年出版。作为一本权威工具书中的章节，本文并非报道一项单一的原创研究，而是对“性激素与骨骼健康”这一领域现有知识的全面、系统性总结与评述。因此，其体裁属于类型b：一篇科学论文，但非单一原创研究报告，具体而言是一篇深入的综述文章（Review）。
以下是为中文读者撰写的关于此章节的学术报告。
本文系统性地回顾了雌激素与雄激素在骨骼生理学和骨质疏松症病理生理学中的核心作用。作者Michaël R. Laurent教授来自比利时鲁汶大学医院，其综述整合了大量临床研究、流行病学数据、遗传学证据及动物模型实验的发现，旨在阐明性激素影响骨骼发育、维持及老化的复杂机制。综述的核心论点在于，性激素对骨骼的作用具有性别特异性、时间特异性、骨骼部位特异性以及剂量依赖性。文章不仅梳理了经典理论，更强调了近年来关于衰老本身对骨骼影响的独立作用日益受到重视，并深入探讨了性激素信号通路在细胞和分子层面的机制，最后对相关诊断与治疗策略进行了评述。
主要观点一：骨质疏松症的发生是性激素缺乏与衰老独立效应共同作用的结果，且存在显著的性别差异。 长期以来，雌激素缺乏被认为是女性绝经后骨质疏松的主要原因，而雄激素缺乏则与男性骨质疏松相关。然而，本文指出，自20世纪90年代末以来，研究发现雌激素在男性骨骼健康中同样扮演关键角色，甚至与老年期的骨质流失及继发性甲状旁腺功能亢进有关。更近期的观点则强调，衰老本身对骨质流失和骨折风险具有独立且压倒性的影响。这种年龄相关的变化，如氧化应激、细胞衰老、皮质醇增多症等，在两性中均存在，导致了老年男女骨折风险的指数级增长。尽管如此，性别仍是骨折的关键临床风险因素，仅次于年龄。女性一生的骨质疏松性骨折风险远高于男性。这种差异的解剖学基础在于骨骼肌肉系统的性二态性：男性在青春期和成年期发育出更大的骨骼和肌肉量，且不会经历女性绝经后的加速骨质流失。男性的保护性优势体现在更高的峰值骨量和更慢的后续骨丢失速率上。
主要观点二：性激素对骨骼的作用具有时空异质性，具体表现为对皮质骨与松质骨的不同影响，并随生命阶段而变化。 作者通过一个总结表格（文中表1）清晰阐释了这一核心概念。骨骼的结构发育与维持可分为三个阶段：峰值骨量获得期、中年期和老年期。 * 雌激素的作用：对两性的皮质骨和松质骨发育与维持都至关重要。在峰值骨量期，雌激素促进两性皮质骨和松质骨的形成。在老年期，雌激素缺乏是导致两性（尤其是女性，以及部分低睾酮/低雌二醇的老年男性）骨质流失的主要驱动因素。 * 雄激素的作用：主要体现在男性青春期，通过刺激骨膜扩张使男性获得更宽的骨骼（这是男性骨骼强度优势的主要来源），并有助于建立更高的松质骨峰值骨量。然而，与雌激素的“不可或缺”不同，雄激素对于正常的皮质骨和松质骨发育并非绝对必需。在老年男性中，雄激素对骨骼的独立保护作用尚未得到明确证实；老年男性骨质疏松的发生主要与雌激素缺乏相关，特别是当血清睾酮降至200 ng/dL以下、雌二醇低于10 pg/ml时。
文中图2通过影像学数据直观展示了这种时空差异：年轻男性拥有更大的皮质骨面积，而老年女性则表现出更显著的松质骨数量减少和皮质骨孔隙度增加。
主要观点三：雌激素主要通过雌激素受体α发挥骨骼保护作用，其机制涉及多种信号通路和靶细胞。 临床证据（如芳香化酶或雌激素受体α缺乏症患者的严重骨质疏松）和遗传学研究均证实了雌激素对骨骼健康的重要性。动物模型显示，雌激素受体α敲除会损害两性的皮质骨发育。雌激素的作用机制复杂： 1. 靶细胞：利用条件性基因敲除模型发现，雌激素可能通过作用于成骨细胞谱系细胞中的雌激素受体α来刺激皮质骨增厚；而对于松质骨体积的维持，其靶细胞（破骨细胞、成骨细胞或骨细胞）在雌雄小鼠中可能存在差异。 2. 信号通路：雌激素受体α可通过四种方式发挥作用：(1) 经典的基因组信号通路（结合DNA反应元件）；(2) 与其他转录因子相互作用；(3) 不依赖配体的激活；(4) 非基因组的膜启动信号。其中，非基因组信号通路与调节皮质骨量、氧化应激及骨细胞力学响应有关，这为开发具有组织选择性的药物（如选择性不刺激子宫的雌激素衍生物）提供了理论依据。
主要观点四：雄激素通过雄激素受体发挥骨骼作用，但其关键效应可能部分源于骨外机制。 动物研究表明，雄激素能直接通过雄激素受体（不依赖芳香化转化为雌激素）刺激生长期动物的骨膜扩张，并对松质骨产生抗吸收作用。然而，与雌激素缺乏导致的严重骨表型相比，雄激素不敏感或雄激素受体敲除动物的骨骼表型相对温和。这意味着雄激素对骨骼发育虽重要但非绝对必需。细胞特异性敲除模型提示，雄激素对松质骨的作用至少部分通过成骨细胞和骨细胞中的雄激素受体介导，主要表现为抑制骨吸收而非促进骨形成。然而，雄激素最关键的作用——刺激骨膜扩张——似乎并非由成骨细胞谱系细胞中的雄激素受体直接介导。这表明，雄激素对皮质骨的有益影响可能通过骨外靶细胞（如通过调节生长激素/胰岛素样生长因子1轴，或通过肌肉-骨骼相互作用）实现，这一领域仍需进一步探索。
主要观点五：性激素结合球蛋白和促卵泡激素等其他性腺轴相关因子也可能影响骨骼代谢，但其临床意义和机制有待澄清。 大量流行病学研究表明，较高的性激素结合球蛋白水平与老年男性和绝经后女性的骨质流失和骨折风险增加相关。这可能源于其作为代谢敏感标志物的角色，而非单纯通过影响游离性激素水平。此外，有动物实验提示促卵泡激素本身可能参与围绝经期骨丢失，但这在人类中的证据有限且存在争议。
主要观点六：性激素测量在骨质疏松症常规诊断中价值有限，但在特定人群（如男性特发性骨质疏松）中可能有参考意义。 对于绝经后女性，所有人体内雌二醇水平均低，测量其浓度无临床实用性。对于老年男性，虽然低雌二醇和高性激素结合球蛋白与骨折风险相关，但常规测量的价值也有限。当前指南建议在男性骨质疏松评估中检测血清睾酮，这对年轻的特发性骨质疏松男性可能有帮助，但对老年人群意义不大。
主要观点七：针对性激素受体的治疗策略各有利弊，需权衡获益与风险。 1. 雌激素疗法：能有效预防骨折，但因增加乳腺癌、中风、静脉血栓等风险，已不再被推荐用于骨质疏松症的广泛预防，仅用于缓解血管舒缩症状。 2. 选择性雌激素受体调节剂：如雷洛昔芬、拉索昔芬等，在骨骼和乳腺组织发挥有益作用（激动/拮抗），但在子宫和肝脏有不良影响。它们能预防椎体骨折，某些药物对非椎体骨折也有一定效果，但尚未证明能预防髋部骨折。可用于骨折风险较低、相对年轻的绝经后女性。在男性（如接受雄激素剥夺治疗者）中也有研究显示有效，但因此类药物未获批用于男性。 3. 睾酮治疗：对明确性腺功能减退的男性有益。对于“迟发性性腺功能减退”的老年男性，其定义和疗效存在争议。睾酮治疗可适度增加骨密度，尤其是对基线睾酮水平低、治疗时间长的男性，但尚无证据表明其能降低骨折风险。因此，高危骨折男性仍需使用已获批的抗骨质疏松药物。 4. 选择性雄激素受体调节剂：研发进展不尽如人意。大多数无法转化为双氢睾酮或雌二醇，这虽然可能减少对前列腺的不良影响，但也意味着无法通过转化为雌激素来发挥关键的骨骼保护作用，导致其在临床试验中未能显示出对骨密度的积极影响。
本文的学术价值与意义 本综述具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它系统性地构建了一个理解性激素与骨骼关系的多维框架（性别、时间、部位、剂量），超越了简单的“雌激素管女性、雄激素管男性”的旧有观念。其次，它整合了从流行病学到分子机制的多层次证据，清晰地展示了基础研究发现如何与临床观察相互印证和补充。例如，通过遗传病例和基因敲除模型确证了雌激素在男性骨骼中的核心地位。第三，文章厘清了临床实践中的关键问题，如性激素检测的有限作用、不同激素疗法在特定人群中的风险效益比，为临床医生提供了基于证据的决策参考。最后，它明确了未来研究方向，包括雄激素骨外作用的靶细胞鉴定、性激素信号通路的精细分子机制、以及开发能分离骨骼益处与生殖/心血管副作用的新型化合物。这篇综述对于内分泌科、骨科、老年科以及从事骨骼生物学基础研究的科研人员而言，是一份全面而深入的权威参考资料。