深度学习在抗体设计中的应用：从序列结构设计到亲和力成熟

作者及机构
本文由来自意大利比萨大学计算机科学系的Sara Joubbi、Alessio Micheli、Paolo Milazzo，以及托斯卡纳生命科学基金会（Fondazione Toscana Life Sciences）Data Science for Health (DASCH)实验室的Giuseppe Maccari、Giorgio Ciano、Dario Cardamone和Duccio Medini共同完成。文章于2024年6月12日被*Briefings in Bioinformatics*接收，并于同年发表在该期刊的第25卷第4期，文章编号bbae307。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于深度学习（Deep Learning, DL）技术在抗体设计领域的应用。抗体作为免疫系统的关键蛋白质，因其高特异性被广泛用于生物治疗（如单克隆抗体药物）。然而，传统抗体开发方法（如噬菌体展示）成本高、耗时长，且受限于实验技术的通量。近年来，深度学习在计算机视觉和自然语言处理等领域的成功，推动了其在生物学中的应用，尤其是在抗体设计中的革命性进展。本文综述了深度学习如何优化抗体的序列设计、结构预测、抗原结合位点（paratope-epitope）预测、分子对接（docking）及亲和力成熟（affinity maturation）等关键环节。

主要观点与论据

1. 抗体设计的深度学习框架
   抗体设计流程可分为序列/结构生成、折叠预测、抗原-抗体相互作用建模和亲和力优化四个阶段。深度学习模型主要分为三类：

   • 基于结构的模型（如IG-VAE）：通过变分自编码器生成抗体骨架结构，但依赖外部工具（如Rosetta）优化突变效应。
     
   • 基于序列的模型（如AntiBERTa、IgLM）：利用Transformer架构（如BERT、GPT-2）从海量抗体序列中学习特征，生成高多样性序列。例如，IgLM在区分人源与非人源抗体中AUROC达0.96，优于通用蛋白质语言模型（如ProtBERT）。
     
   • 结构与序列联合模型（如RefineGNN、DiffAb）：结合几何深度学习（如等变图神经网络）和扩散模型，实现序列与结构的协同设计。DiffAb通过去噪扩散概率模型（DDPM）生成互补决定区（CDR）的序列和结构，但需已知抗体框架结构。
     

2. 抗体结构预测的突破
   传统方法（如分子动力学模拟）计算成本高，而深度学习模型显著提升了预测效率：

   • 通用蛋白质折叠工具（如AlphaFold2、ESMFold）：通过多序列比对（MSA）预测结构，但对抗体高变区（如CDR-H3）效果有限。
     
   • 抗体特异性工具（如AbLooper、IgFold）：专为抗体设计，CDR-H3预测精度达2.81 Å（RMSD），接近X射线分辨率（2 Å）。IgFold利用Antiberty的嵌入表示，在纳米抗体（nanobody）预测中表现尤佳。
     

3. 抗原-抗体相互作用预测的挑战
   抗原结合界面预测是抗体设计的核心难点：

   • 图神经网络（GNN）方法：如PECAN通过对称图卷积网络预测paratope-epitope，但需对称输入，而EPMP采用非对称架构，PR-AUC达0.75（paratope）和0.28（epitope）。
     
   • 指纹方法：如Surface ID基于分子表面特征聚类，但计算速度慢。
     
   • 序列方法：如ABAdapt仅依赖序列输入，性能低于结构方法（PR-AUC 0.683 vs. 0.75），凸显结构信息的重要性。
     

4. 联合对接与设计的创新
   传统分步流程（先设计后对接）效率低，新兴方法如Dymean通过多通道等变注意力网络（MEAN）实现端到端设计，H3环设计成功率（DockQ）达44%，优于分步方法（37%）。扩散模型（如Peng et al.的流程）进一步整合生成与优化步骤，提升结合亲和力。

5. 亲和力成熟的深度学习优化
   体外成熟（如随机突变）成本高，而深度学习模型可预测突变效应：

   • GearBind：通过几何编码预测结合自由能变化（ΔΔG），在SARS-CoV-2抗体优化中使亲和力提升17倍，Pearson相关系数0.62。
     
   • Shan et al.的Transformer模型：专注残基界面，单突变预测Pearson系数0.65，但需结合实验验证。
     

数据库资源
文章列举了关键抗体数据库（如OAS含20亿序列、SAbDab含1万结构）和纳米抗体库（如NanoLaS），为训练深度学习模型提供数据支持。

意义与价值
本文系统梳理了深度学习在抗体设计中的全流程应用，揭示了以下价值：
1. 科学价值：阐明了DL如何克服传统方法的局限性（如CDR-H3预测难题），并提出联合设计-对接的范式转变。
2. 应用价值：加速治疗性抗体开发，降低成本（如DiffAb无需实验结构即可设计抗体）。
3. 未来方向：需解决数据稀缺性、构象灵活性建模等问题，并开发更可靠的体外验证指标。

亮点
- 方法创新：首次对比三类DL模型（序列/结构/联合）在抗体设计中的优劣。
- 技术整合：涵盖从生成模型（VAE、扩散）到几何深度学习（GNN、Transformer）的前沿技术。
- 领域聚焦：专述抗体（含纳米抗体）设计的特殊性，如CDR-H3的高变性和亲和力成熟的复杂性。

本文为计算生物学与免疫治疗的交叉研究提供了重要参考，尤其为AI驱动的药物设计指明了实践路径。