中药通过铁死亡（ferroptosis）抗肿瘤作用的研究进展综述报告
作者及发表信息
本文由来自北京中医药大学现代中药研究中心的Longyan Wang、Huiming Huang等团队，以及北京中医药大学东方医院的Xingxing Li等学者共同完成，于2023年发表于期刊*Chinese Medicine*（卷18，第132期）。文章以开放获取形式发布，遵循知识共享许可协议（CC BY 4.0）。
主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）通过调控铁死亡途径在抗肿瘤领域的研究进展。铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化和线粒体萎缩为特征。近年来，由于肿瘤细胞对凋亡的固有耐药性，靶向铁死亡成为癌症治疗的新策略。文章旨在梳理铁死亡的分子机制、肿瘤相关基因的作用，并总结中药（包括复方、单药、提取物及单体化合物）通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤效应的药理学证据。
主要内容与观点
铁死亡的分子机制与肿瘤关联
- 核心通路：铁死亡主要由GPX4-GSH轴（谷胱甘肽过氧化物酶4-谷胱甘肽轴）、铁代谢、脂质代谢、GCH1-BH4（GTP环化水解酶1-四氢生物蝶呤）途径及FSP1-CoQ10（铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10）轴调控。其中，GPX4失效或GSH耗竭会导致脂质过氧化物积累，引发细胞死亡。
- 肿瘤脆弱性：癌细胞因代谢重编程（如PUFA-PLs富集和铁超载）对铁死亡敏感。例如，卵巢癌起始细胞高表达转铁蛋白受体1（TFR1），导致铁过载，使其易受铁死亡诱导剂攻击。
- 基因调控：p53通过抑制SLC7A11（溶质载体家族7成员11）或激活SAT1（亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1）双向调控铁死亡；RAS突变通过激活NOX（NADPH氧化酶）促进活性氧（ROS）生成，影响铁死亡敏感性。
中药靶向铁死亡的抗肿瘤作用
- 复方中药：
- 舒肝宁注射液（Shuganning Injection）：通过上调HO-1（血红素加氧酶1）和游离铁池（LIP），增加ROS，抑制三阴性乳腺癌细胞生长（体内外实验证实）。
- 扶正抗癌方（Fuzhengkang’ai Decoction）：下调GPX4表达，促进脂质过氧化和铁积累，增强非小细胞肺癌对铁死亡的敏感性。
- 单味药及提取物：
- 半枝莲（Scutellaria barbata）：抑制GPX4和SLC7A11，上调ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4），诱导肝癌细胞铁死亡。
- 猕猴桃根（Actinidia chinensis Planch root）：降解GPX4和SLC7A11，抑制胃癌细胞增殖和迁移。
- 单体化合物：
- 青蒿素（Artemisinin）：通过溶酶体降解铁蛋白释放游离铁，诱导线粒体ROS产生，对RAS突变胰腺癌细胞和白血病细胞有选择性杀伤作用。
- 姜黄素（Curcumin）：通过lncRNA H19/miR-19b-3p/FTH1轴降低铁蛋白重链（FTH1）表达，促进肺癌细胞铁死亡。
- 丹参酮类（如二氢异丹参酮I）：直接抑制GPX4，增加脂质过氧化，显著缩小移植瘤体积（动物实验数据支持）。
协同治疗与耐药逆转
多项研究表明，中药可增强化疗药物效果或逆转耐药。例如：
- β-榄香烯（β-Elemene）联合西妥昔单抗，通过消耗GSH和增加脂质过氧化，克服KRAS突变结肠癌的化疗耐药。
- 双氢青蒿素（Dihydroartemisinin）与索拉非尼联用，协同降低GPX4表达，提高肝癌细胞对铁死亡的敏感性。
研究价值与亮点
1. 科学价值：系统整合铁死亡机制与中药抗肿瘤的分子靶点，为开发新型抗癌药物提供理论依据。
2. 应用潜力：揭示中药复方及单体通过多通路诱导铁死亡的特性，尤其对耐药性肿瘤的潜在治疗优势。
3. 创新性：首次全面总结中药调控铁死亡的药理学证据，提出“铁死亡-自噬-凋亡”协同作用的治疗新策略。
局限性
文中指出，铁死亡在抗癌中存在双重性（如p53的促癌风险），且中药多成分作用的机制复杂性仍需深入解析。未来研究需结合纳米载体技术（如靶向GPX4的纳米颗粒）以提升药物递送效率。
结论
本文为铁死亡靶向治疗，尤其是中药研发提供了重要参考，强调需进一步探索单体化合物的结构优化及复方中药的多靶点协同机制。