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多药耐药结核病（MDR-TB）患者中同种异体VG9Vδ2 T细胞疗法促进肺病灶修复：一项开放标签、单臂试点研究

作者与机构
本研究由Juan Liang、Liang Fu、Man Li等25位作者共同完成，主要作者单位包括暨南大学珠海转化医学研究院、深圳市第三人民医院（国家感染性疾病临床研究中心）、广东冠昊生物科技有限公司等。研究于2021年12月15日发表在Frontiers in Immunology期刊（DOI: 10.3389/fimmu.2021.756495），隶属于“同种免疫与移植”专题栏目。

学术背景
结核病（TB）是全球致死率最高的传染病之一，而多药耐药结核病（MDR-TB）的治疗因药物副作用大、疗程长、疗效低等问题面临严峻挑战。世界卫生组织（WHO）《2020年全球结核病报告》指出，2019年全球约78%的利福平耐药患者为MDR-TB，传统化疗方案难以实现2035年“终结结核”目标。
γδ T细胞（尤其是VG9Vδ2亚群）具有非MHC限制性杀伤病原体的特性，此前在非人灵长类模型中被证明可减轻结核病灶。但患者自体VG9Vδ2 T细胞功能受损且难以体外扩增，因此团队提出同种异体VG9Vδ2 T细胞疗法，旨在评估其治疗MDR-TB的安全性及疗效。

研究流程与方法
1. 患者招募与伦理审查
- 纳入标准：8例18-50岁MDR-TB患者（经痰涂片、培养及药敏试验确诊），排除HIV、乙肝、糖尿病等合并症。
- 伦理批准：深圳市第三人民医院伦理委员会（批准号SZLY2018017），临床试验注册号NCT03575299。

1. VG9Vδ2 T细胞制备

   • 供体筛选：健康捐赠者通过传染病筛查后采集外周血，通过密度梯度离心分离PBMCs（外周血单个核细胞）。
     
   • 体外扩增：采用专利配方（专利号ZL201811580040.2），含唑来膦酸（50 μM）、IL-2（100 IU/mL）、IL-15（100 IU/mL）和L-抗坏血酸（70 μM），培养10天后流式检测纯度（≥90%）和活性（≥90%）。
     

2. 治疗方案

   • 细胞输注：每2周输注1×10^8个细胞，共12个疗程（6个月），随访6个月。其中7例全程联合抗结核药物，1例（患者#8）前4次单用细胞疗法，后8次联合药物。
     
   • 评估指标：
     
     • 安全性：血常规、肝肾功能（ALT、AST、肌酐等）及不良事件记录（CTCAE 4.0标准）。
       
     • 疗效：胸部CT病灶体积、痰结核分枝杆菌检测（涂片与培养）、体重变化。
       
     • 免疫调节：流式分析外周血T细胞、NK细胞、B细胞及其亚群（如PD-1+CD8+ T细胞）。
       
     • 代谢与菌群：患者#8血浆代谢组学（质谱法）和粪便微生物组（16S rRNA测序）。
       

主要结果
1. 安全性验证
- 96次输注中未发生严重不良事件，肝肾功能指标保持正常（如患者#8的ALT、AST均在参考范围内）。
- 联合抗结核药物时，VG9Vδ2 T细胞未加重药物副作用（如中性粒细胞减少或肝损伤）。

1. 肺病灶修复

   • 影像学改善：所有患者CT显示病灶缩小，例如患者#8的空洞性病变经4次输注后显著缩小（图4c）。
     
   • 痰菌转阴率：7/8例患者完成治疗后连续3次痰培养阴性（87.5%），优于WHO报告的单纯化疗治愈率（54%）。
     

2. 免疫调节机制

   • NK细胞成熟：CD3−CD56^lo成熟NK细胞比例升高（p<0.05），CD3−CD56^hi未成熟亚群降低。
     
   • T细胞功能增强：患者#8的效应记忆CD4+/CD8+ T细胞（CD45RA−CCR7−）增加，PD-1+CD8+ T细胞减少，提示耗竭状态缓解。
     

3. 代谢与菌群调节

   • 体重与代谢：患者#8体重从46 kg增至49 kg，血浆中癸酰基肉碱（decanoyl L-carnitine）等脂肪酸代谢物水平下降2.6-3.8倍。
     
   • 肠道菌群：益生菌（如双歧杆菌）增加，致病菌（如大肠杆菌）减少。
     

结论与价值
1. 科学意义：首次临床证实同种异体VG9Vδ2 T细胞可安全用于MDR-TB治疗，并通过促进病灶修复、调节免疫和代谢等多途径发挥疗效。
2. 应用前景：为无法耐受传统化疗或耐药患者提供新型免疫治疗方案，未来可扩展至TB/HIV等共感染人群。

研究亮点
- 方法创新：专利扩增技术解决同种异体细胞来源难题，突破自体细胞功能受限的瓶颈。
- 多维评估：结合影像学、免疫表型、代谢组学和微生物组学，全面解析治疗机制。
- 临床转化潜力：高痰菌转阴率和病灶修复率支持后续随机对照试验（RCT）开展。

其他发现
- 单药治疗可行性：患者#8的前4次单用细胞疗法显示独立疗效，为简化治疗方案提供依据。
- 菌群-免疫轴：肠道菌群改善可能增强宿主抗结核免疫，需进一步验证因果性。

该研究通过严谨的临床设计和多维度分析，为结核病免疫治疗开辟了新路径，其成果对全球结核病防控具有重要参考价值。