这是一项由南开大学（Nankai University）生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室的宋建文（Jianwen Song）、康晓英（Xiaoying Kang）等与中国医学科学院生物医学工程研究所的李文（Wen Li）及南开大学的齐迹（Ji Qi）合作完成的研究。该研究成果于2026年发表于《Nature Communications》（文章编号：17:3794），论文标题为“用于动脉粥样硬化多模态成像与泡沫细胞靶向干预的分级诊疗纳米制剂（A hierarchical theranostic nanoagent for multimodal imaging and targeted foam cell intervention in atherosclerosis）”。该研究构建了一种集多模态成像与靶向治疗于一体的新型纳米平台，旨在实现动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的精准诊断与泡沫细胞（foam cell）的靶向调控。

动脉粥样硬化是全球心血管疾病发病与死亡的首要原因，其核心病理过程涉及脂质在动脉壁内的慢性沉积与炎症反应。泡沫细胞由巨噬细胞大量摄取氧化低密度脂蛋白后形成，在动脉粥样硬化斑块的进展与不稳定中发挥关键作用。泡沫细胞不仅构成斑块内坏死核心，还持续分泌促炎因子，扩大炎症级联，并通过表面高表达“别吃我”信号分子CD47逃避巨噬细胞的吞噬清除。然而，传统影像手段如血管内超声与光学相干断层扫描存在灵敏度低、成像深度浅、侵入性强等局限，磁共振成像（MRI）虽无创但小分子造影剂特异性差、清除快。因此，该研究旨在开发一种能够同时实现近红外二区（NIR-II）荧光成像、光声（PA）成像与MRI的多模态分子探针，并将其与阿托伐他汀（atorvastatin，AT）共载于活性氧响应型纳米载体中，通过巨噬细胞膜仿生包覆与磷脂酰丝氨酸靶向肽修饰，实现从炎症内皮到泡沫细胞的多层级靶向递送，从而在体评估并干预动脉粥样硬化进展。

研究流程包括分子探针设计合成、纳米制剂构建表征、细胞水平功能验证、动脉粥样硬化模型小鼠体内多模态成像以及体内药效学评价。首先，团队设计并合成了供体-受体型发色团分子FTB，其以芴基为供体、苯并双噻二唑为受体，甲氧基取代噻吩既延伸共轭又通过位阻抑制聚集猝灭。随后将Gd-DOTA通过酰胺化反应连接至FTB，得到多模态分子探针FTB-Gd。该探针在四氢呋喃中最大吸收与发射波长分别位于776 nm和984 nm，表现出强烈的聚集诱导发光（AIE）特征。与不含钆的FTB相比，FTB-Gd在95%水含量条件下的荧光强度提高逾5倍，这归因于Gd-DOTA大体积基团抑制了分子间π-π堆积。与Gd-DOTA对比，FTB-Gd在相同钆含量下表现出显著增强的纵向弛豫率与MRI信号，原理在于大分子化限制了钆离子的翻转速率。随后，FTB-Gd与阿托伐他汀通过纳米沉淀法共同包载于活性氧响应聚合物PPADT中，形成纳米粒FA-P。动态光散射与透射电子显微镜显示FA-P粒径约138 nm。为进一步实现层级靶向，FA-P外层包覆巨噬细胞膜，并经磷脂酰丝氨酸靶向肽CLIKKPF修饰，得到最终制剂FA-P@MC，平均水合粒径约163 nm，表面电位从-13.1 mV升至-5.8 mV。蛋白质印迹证实FA-P@MC继承了巨噬细胞膜蛋白，如整合素α4、β1等。该纳米制剂在近红外区激发发射信号与FTB-Gd探针一致，且在790 nm处具有最强光声信号，光声强度与浓度呈线性。体外MRI实验显示FA-P@MC信号强度约为Gd-DOTA的3倍。H₂O₂处理使FA-P@MC发生崩解，粒径明显改变，同时MR信号增强约1.5倍，表明活性氧响应性降解后钆中心与水分子相互作用增强。高效液相色谱测定显示AT释放呈H₂O₂浓度与时间依赖性，而在生理浓度（2.5 µM）H₂O₂条件下36小时累积释放不足10%。

细胞研究中，研究者首先以人脐静脉内皮细胞与NIH 3T3细胞评估了FA-P@MC的细胞相容性，乳酸脱氢酶释放实验进一步确证其良好的膜完整性安全性。在氧化低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞模型中，共聚焦显微镜与流式细胞术显示FA-P@MC的细胞摄取比无膜包覆的FA-P提高4.1倍，比仅包膜未连肽的FA-P@M提高1.6倍。跨内皮迁移实验利用脂多糖预处理的炎症态人脐静脉内皮细胞单层与下层泡沫细胞构建Transwell模型，结果显示FA-P@MC跨膜迁移并进入下层泡沫细胞的效率分别是FA-P与FA-P@M的5.24倍与1.88倍。在泡沫细胞中，FA-P@MC显著降低二氯荧光素探针标记的活性氧水平，减少油红O染色阳性的脂滴蓄积，并抑制CD36与LOX-1等清道夫受体表达。机制研究进一步显示FA-P@MC上调胆固醇流出转运体SR-BI与ABCA1，增加载脂蛋白A-I与高密度脂蛋白介导的胆固醇流出。免疫荧光与蛋白质印迹表明，FA-P@MC有效下调泡沫细胞表面CD47表达，促进骨髓来源巨噬细胞对泡沫细胞的吞噬清除，吞噬率约68%，显著高于PBS、游离AT及其他纳米制剂对照组。

体内实验方面，研究以高脂饮食喂养的ApoE⁻/⁻小鼠建立动脉粥样硬化模型。多模态成像结果显示，NIR-II荧光、光声与MRI信号在不同主动脉节段呈一致性递增趋势，且与油红O染色的斑块面积、坏死核心比例、纤维帽厚度、巨噬细胞浸润及活性氧水平显著相关。活体NIR-II成像表明FA-P@MC在颈动脉斑块中的富集显著优于FA-P@C与FA-P@M，信号峰出现在注射后12小时，信噪比超过100。离体主动脉荧光成像与药物分布测定显示FA-P@MC的斑块内阿托伐他汀浓度是游离药物的12.7倍、是FA-P@M的2倍左右。活体光声成像中FA-P@MC在颈动脉正切面与矢状面的信号分别比FA-P@C强4.9倍与6.1倍，比FA-P@M强1.8倍与2.1倍。MRI亦显示FA-P@MC注射后颈动脉壁T1信号明显增强，优于Gd-DOTA与FA-P@M。

在药效学评价中，ApoE⁻/⁻小鼠经8周高脂饮食诱导后随机分为PBS、游离AT、A-P、FA-P、FA-P@M及FA-P@MC六组，持续给药8周。FA-P@MC组主动脉弓油红O阳性斑块面积降至约7.5%，为所有治疗组中最低。主动脉根部H&E染色显示FA-P@MC显著缩小斑块面积与坏死核心。二氢乙锭染色显示FA-P@MC组斑块内活性氧阳性面积显著低于其他组。CD47免疫印迹与免疫荧光证实FA-P@MC有效降低斑块内CD47水平。此外，FA-P@MC抑制巨噬细胞与单核细胞浸润，减少CD8⁺与CD4⁺ T细胞比例，增加调节性T细胞比例，并显著降低血清TNF-α、IL-6与IL-1β水平。在斑块稳定性方面，FA-P@MC降低基质金属蛋白酶-9表达，增加Masson三色染色阳性的胶原沉积与α-平滑肌肌动蛋白阳性的血管平滑肌细胞，减少CD31阳性新生血管，从而增强纤维帽完整性。治疗结束后的再成像显示，FA-P@MC组颈动脉NIR-II荧光与光声信号明显弱于PBS组，与组织学斑块面积减少结果一致，表明该纳米探针可用于非侵入性监测治疗反应。

该研究的科学价值在于首次报道了单一分子实体中同时整合NIR-II荧光、光声与MRI三种成像能力的有机探针，并通过分子设计解决了不同成像组分相互干扰的问题，其中Gd-DOTA的引入既抑制荧光猝灭又增强光声转换与MR信号。其应用价值体现在该纳米制剂利用巨噬细胞膜仿生与磷脂酰丝氨酸靶向肽实现了炎症斑块至泡沫细胞的层级靶向，并通过活性氧响应释放阿托伐他汀，协同产生清除活性氧、促进胆固醇流出、下调CD47与增强泡沫细胞吞噬的综合治疗效果。该平台为动脉粥样硬化的早期诊断、进展监测及靶向治疗提供了一种有临床转化潜力的新策略。