本文是一篇发表于《ACS Applied Bio Materials》期刊2022年第五卷第438-450页的综述性文章。通讯作者是来自河北大学附属医院的崔振宇（Zhenyu Cui）和河北大学生命科学与绿色发展研究院、化学与环境科学学院的曾乐勇（Leyong Zeng）。其他作者包括河北大学附属医院的杨帆（Fan Yang）、李少文（Shaowen Li）、焦萌（Meng Jiao）以及河北大学的吴迪（Di Wu）和王璐娜（Luna Wang）。该文系统性地回顾并总结了近年来光响应、超声响应及磁响应纳米探针在泌尿系统肿瘤（如膀胱癌、前列腺癌）可视化诊疗（Theranostics）领域的最新研究进展，并对其未来发展方向进行了展望。
文章的核心主题聚焦于“刺激响应型纳米探针在泌尿系统肿瘤诊疗一体化中的应用”。泌尿系统肿瘤，特别是膀胱癌和前列腺癌，是严重威胁人类健康的重大疾病。根据2020年全球癌症统计数据，泌尿系统肿瘤的发病率在36种癌症中占比超过12.5%，其中前列腺癌的发病率已升至第三位。因此，开发安全高效的新型诊疗技术迫在眉睫。
相较于深部器官肿瘤，泌尿系统器官（如膀胱、前列腺）具有一个独特的优势：可通过介入模式（如膀胱灌注、经尿道或经直肠介入）轻松进行诊疗操作。这一特点极大地促进了刺激响应型纳米探针在泌尿肿瘤领域的应用前景。光、超声和磁刺激作为三种无X射线辐射的物理刺激方式，在多模态诊断和治疗中表现出卓越的性能。智能响应型纳米材料因其在成像、治疗和药物递送方面的优异特性而备受关注。然而，尽管已有大量综述总结了光/超声/磁响应纳米材料在诊疗方面的应用，但专门针对其在泌尿肿瘤可视化诊疗中进展的综述尚属空白。本文旨在填补这一空白，系统梳理该领域的最新成果。
一、 光/超声/磁响应成像技术在泌尿肿瘤诊断中的应用 该部分详细阐述了基于不同物理响应的纳米探针如何实现泌尿肿瘤的高精度影像学诊断。 * 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）： MRI具有高空间分辨率和优异的软组织成像能力。为提高MRI分辨率，研究者开发了多种高性能造影剂。例如，Niu等人采用“基因-纳米”策略，构建了基因扩增的氧化铁纳米颗粒，通过放大前列腺癌细胞中转铁蛋白受体的特异性表达，能够清晰区分4毫米的低信号病灶。Gd基造影剂也被广泛研究，但低弛豫率限制了其应用。有研究将钆负载于烟草花叶病毒纳米颗粒中，使纵向弛豫率从13.63 mM⁻¹s⁻¹显著提升至80 mM⁻¹s⁻¹，从而增强了前列腺癌的MRI信号。此外，通过偶联特异性肽段（如R11肽）或抗体（如前列腺特异性膜抗原PSMA抗体），可以构建靶向性纳米探针，显著提高MRI的敏感性和特异性。 * 荧光成像（Fluorescence Imaging, FL）： FL是一种简便、实时的诊断模式，适用于术中导航。近红外（NIR-I和NIR-II区）荧光成像具有更深组织穿透力和更低生物背景荧光干扰的优势。研究者开发了多种荧光纳米探针，如适配体功能化的CuInS₂量子点用于前列腺癌细胞的近红外荧光成像，以及PSMA受体靶向的CdTe量子点。上转换纳米材料和金纳米材料也被应用于泌尿肿瘤荧光成像。为改善手术切缘阳性率，Mohs等人开发了共负载吲哚菁绿（ICG）和Cy7.5的透明质酸纳米颗粒作为近红外荧光造影剂，提高了肿瘤的信噪比，并发现Cy7.5分布于整个肿瘤而ICG主要富集于肿瘤边缘。 * 超声成像（Ultrasound Imaging, US）： US是另一种实时诊断模式，微泡常用作造影剂。为提高靶向性，Exner等人开发了针对PSMA过表达前列腺癌的纳米泡，并在PSMA阳性和阴性细胞中比较了成像性能，证明了其在靶向细胞中的高积累和滞留。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微泡和PSMA抑制剂修饰的全氟戊烷也被用于前列腺癌的靶向超声成像。 * 多模态成像（Multimodal Imaging）： 将不同成像模式集成于单个纳米系统，可以实现多模态成像，获得更全面的诊断信息。例如，Li等人合成了⁶⁴Cu标记和Eu³⁺掺杂的GdVO₄超薄纳米片，同时具备放射性、荧光和顺磁性，通过与靶向整合素α2β1的特定肽段偶联，实现了对前列腺癌的靶向正电子发射断层扫描（PET）/MRI成像，并利用荧光成像进行体内示踪。此外，针对在前列腺癌中过表达的EphB4受体，构建的EphB4结合肽偶联Cy7/铟-111纳米复合物可用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和近红外荧光双模态成像，显示出优异的靶向能力。
二、 光/超声/磁响应治疗技术在泌尿肿瘤治疗中的应用 本部分重点介绍了基于纳米探针的各种治疗策略及其增效机制。 * 光响应治疗： * 光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）： PDT利用光敏剂在特定波长光照射下产生活性氧（如单线态氧，¹O₂）杀死癌细胞，具有高选择性和微创性。研究包括合成共负载二甲双胍和IR 775的脂质体，用于膀胱癌的PDT并通过下调程序性死亡配体1（PD-L1）表达激活T细胞抗肿瘤免疫。为了改善PDT的穿透深度，常将光敏剂与上转换纳米颗粒结合，实现近红外光激发的PDT。Xu等人构建了红磷包覆的二氧化钛（TiO₂）纳米棒核壳结构，利用808纳米激光激发红磷产生光热效应（PTT），同时光生电子从TiO₂纳米棒溢出用于PDT，实现了对肾细胞癌的协同治疗。 * 光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）： PTT利用光热剂将光能转化为热能，通过热消融杀死癌细胞。金纳米材料是研究广泛的光热剂。Jiang等人构建了聚多巴胺（PDA）包覆的Au-Ag纳米探针用于前列腺癌PTT，发现其对雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞的效果存在差异。为提高金纳米棒在激光照射下的稳定性，研究者开发了多层包覆（二氧化硅、疏水配体、两亲性聚合物）并偶联特异性适配体的纳米探针，显著提高了稳定性并将PSMA阳性细胞活力降至约4%。除金纳米材料外，黑色TiO₂、氧化石墨烯复合物等也被开发为高效光热剂。为追求更深穿透，Wu等人构建了具有NIR-II吸收的硒化铜纳米颗粒，实现了对膀胱癌的深层NIR-II光热治疗。 * 超声响应治疗： * 声动力疗法（Sonodynamic Therapy, SDT）： SDT利用超声激发声敏剂产生活性氧，克服了光疗的穿透深度限制。Li等人通过组装介孔-四（4-羧基苯基）卟啉偶联的过氧化氢酶（Cat-TCPP）和氟化壳聚糖（FCS），合成了一种H₂O₂响应性声敏剂，其具有良好的跨黏膜和瘤内渗透能力，产生的O₂可改善肿瘤缺氧并增强对膀胱癌的SDT效果。 * 高强度聚焦超声（High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU）治疗： HIFU能在短时间内产生高温快速消融肿瘤。Wu等人将疏水的Bi₂S₃封装进PLGA纳米胶囊，其中PLGA壳提供优异的US成像和HIFU治疗能力，Bi₂S₃核心负责放疗，展示了对前列腺癌的协同治疗潜力。 * 药物递送与联合治疗： 刺激响应型纳米材料本身就是优秀的药物载体。研究包括构建多西他赛负载的聚甘油纳米载体，通过增加膀胱壁通透性来增强化疗药物摄取；开发基于普鲁士蓝纳米管的多孔氧化铁纳米颗粒作为磁靶向控释给药系统。为克服耐药性，研究者设计了多种联合治疗策略：如负载阿霉素（DOX）和IR780的自组装聚合物纳米颗粒，结合光疗和化疗抑制肌层浸润性膀胱癌；构建共载两种药物（表没食子儿茶素没食子酸酯和姜黄素）的双靶向（靶向CD44和P-选择素）纳米系统，实现pH响应释药，提高前列腺癌治疗疗效和安全性。PTT/PDT联合治疗虽强，但不同激发波长操作复杂。Cui等人合成了ICG偶联的金纳米棒作为单激发波长双光疗纳米系统，用于前列腺癌的同步PTT/PDT，减少了光损伤副作用。
三、 成像引导的可视化诊疗一体化 这是本文的核心亮点，强调将诊断成像与治疗功能整合于同一纳米平台，实现“看到哪里，打到哪里”的精准医学。 * MRI引导的可视化诊疗： 磁性纳米材料在MRI成像和磁热疗中扮演重要角色。Zhou等人设计了表面增强拉曼散射（SERS）辅助的诊疗策略，合成了核壳结构的氧化铁/金多功能纳米复合材料，用于前列腺癌的MRI成像和磁热疗，金壳增强了磁热疗效果并作为SERS基底。Jon等人构建了PSMA适配体偶联的热交联氧化铁纳米颗粒并负载DOX，用于前列腺癌的特异性MRI成像和化疗。针对膀胱癌，有研究将PLZ4肽与氧化铁和有机硒结合，构建肿瘤选择性氧纳米发生器（PLZ4@SeD），用于靶向MRI成像和化学动力学治疗（CDT），通过消耗过量H₂O₂产生O₂缓解膀胱癌细胞的缺氧耐药。 * 荧光成像引导的可视化诊疗： 可实现实时、便捷的诊疗。Chen等人合成了具有高荧光量子产率和高光热转换效率的金纳米立方体，用于肾癌的可视化诊疗。Zheng等人开发了由近红外荧光核心、负载siRNA和靶向肽组成的多功能脂质纳米探针，用于前列腺癌的无创近红外荧光成像和基因治疗。 * 超声成像引导的可视化诊疗： Yang等人以碳纳米管为载体，构建了用于US成像和化疗的纳米剂，通过偶联前列腺干细胞抗原（PSCA）单克隆抗体并负载DOX，特异性抑制前列腺肿瘤生长。Liu等人开发了PSMA抑制剂和全氟戊烷修饰、负载Ce6光敏剂的聚多巴胺纳米探针，用于前列腺癌的同步US成像和PDT/PTT。 * 多模态成像引导的可视化诊疗： 整合多种成像模式可提供更全面的信息。Guo等人开发了共负载ICG和紫杉醇的多功能纳米泡，用于前列腺癌的US/光声（PA）/FL三模态成像和药物递送。Wu等人开发了特异性肽偶联的纳米探针（包含量子点、氧化铁纳米颗粒及负载的DOX和长春瑞滨），用于前列腺癌的靶向FL成像、MRI成像和化疗。
文章在最后总结了光/超声/磁响应纳米探针在泌尿肿瘤诊疗中的显著优势，这主要归功于泌尿器官易于通过介入模式进行操作的特点。本文系统综述了这些纳米探针在MR、FL、US、PA成像以及PDT、PTT、SDT、磁热疗等方面的应用，并介绍了成像引导的化疗、基因治疗等联合策略及靶向性纳米探针的开发。
同时，文章也指出了加速其临床转化所面临的关键挑战与未来展望： 1. 安全性：临床应用的基石在于纳米探针的安全性和生物相容性。未来需着力设计和合成可生物降解、可代谢的纳米探针。 2. 靶向性：提高纳米探针的靶向能力对于提升其诊疗可靠性和减少副作用至关重要。这需要在发现新靶点和开发新型偶联技术方面投入更多努力。 3. 免疫治疗融合：免疫治疗已成为一种前景广阔的治疗模式。将光/超声/磁响应可视化诊疗策略与免疫治疗相结合，构建新型免疫-纳米诊疗平台，是未来一个非常重要的研究方向。
本文的学术价值与现实意义在于： * 系统性梳理：首次专门针对光/超声/磁响应纳米探针在泌尿系统肿瘤可视化诊疗领域的进展进行了全面、系统的综述，为相关领域的研究者提供了清晰的领域图谱和最新的技术动态。 * 启发研究方向：通过总结现有成果和指出未来挑战（安全性、靶向性、免疫联合），为后续研究指明了突破方向，具有重要的指导意义。 * 促进临床转化：强调了泌尿系统肿瘤的解剖学特点为纳米诊疗技术提供的独特便利，突出了该领域巨大的临床转化潜力，有助于推动基础研究成果向临床应用迈进。 * 跨学科融合示范：文章内容涉及材料科学、纳米技术、分子影像学、肿瘤学、泌尿外科学等多个学科，是多学科交叉融合解决重大医学问题的典型范例。