HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中抗体偶联药物SHR-A1811疗效的空间决定因素：一项多组学转化研究

作者及发表信息
本研究由复旦大学附属肿瘤医院的丁马（Ding Ma）、戴雷杰（Lei-Jie Dai）、吴祥荣（Xiang-Rong Wu）等共同完成，通讯作者为邵志敏（Zhi-Ming Shao）教授团队。研究成果于2025年6月9日发表在*Cancer Cell*（第43卷，1061–1075页），标题为《Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer》。

学术背景

研究领域与动机
HER2阳性乳腺癌占乳腺癌病例的15%–20%，以HER2蛋白过表达为特征，侵袭性强且预后较差。尽管抗体偶联药物（ADC, Antibody-Drug Conjugate）如T-DXd已显著改善患者预后，但部分患者仍对治疗无响应，且过度使用可能导致严重毒性（如肺损伤）。因此，亟需开发预测性生物标志物以优化ADC的精准应用。

本研究基于II期FASCINATE-N试验（NCT05582499）的HER2阳性队列，探索新型ADC药物SHR-A1811（由曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂SHR9265通过可降解连接子偶联而成）的疗效决定因素，重点关注肿瘤微环境（TME, Tumor Microenvironment）的空间异质性及其与治疗响应的关联。

研究流程与方法

1. 队列设计与多组学数据整合
- 研究对象：60例接受SHR-A1811新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者（HR阴性33例，HR阳性27例），主要终点为病理完全缓解（pCR, Pathological Complete Response）。
- 多组学分析：
- 基因组：全基因组测序（WGS, Whole Genome Sequencing）（30例）、靶向测序（48例）。
- 转录组：批量RNA测序（RNA-seq）（39例）。
- 空间分析：
- 计算病理学：基于H&E和HER2免疫组化（IHC）全切片图像（WSIs, Whole-Slide Images），使用深度学习算法（如Hover-Net）识别细胞类型（肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞）及空间拓扑关系。
- 单细胞原位成像：Xenium平台对21例样本进行380基因panel的空间转录组分析（分辨率达单细胞水平）。

2. 关键实验与算法
- 计算病理学流程：
- H&E图像：量化免疫细胞浸润比例（如TILs, Tumor-Infiltrating Lymphocytes）及肿瘤-免疫细胞相互作用。
- HER2 IHC图像：区分HER2强阳性（HER2-strong）、弱阳性（HER2-weak）和阴性（HER2-null）肿瘤细胞的空间分布模式。
- Xenium数据分析：通过空间配体-受体（L-R, Ligand-Receptor）互作分析和生态位（niche）聚类，解析细胞间通信网络。
- 预测模型构建：整合临床病理特征（如HR状态、HER2评分）和数字病理特征（13个关键变量），采用集成学习算法（逻辑回归、K近邻等）预测治疗响应，并在独立队列（54例ADC患者）中验证。

主要结果

1. HR阴性亚组：免疫浸润驱动疗效
- TILs与pCR正相关：pCR组中细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）比例显著更高（中位数4.8% vs. 1.6%，p=0.011），且肿瘤-免疫细胞空间连接更紧密（p=0.023）。
- 免疫抑制机制：非pCR组中PD-1/PD-L2互作增强（p=0.043），提示免疫逃逸可能限制ADC疗效。

2. HR阳性亚组：HER2空间分布决定响应
- HER2强阳性细胞的聚集性与耐药相关：非pCR组中HER2强阳性细胞呈簇状分布（连接边长更高，p=0.0091），且与HER2-luminal（HER2-Lum）亚型（类似HR+/HER2-乳腺癌）显著相关（p=0.037）。
- 分子机制：簇状分布的肿瘤细胞高表达ESR1下游基因（如PGR、CCND1），提示雌激素信号通路激活可能导致ADC耐药。

3. 预测模型性能
- AUC达0.95（训练集）和0.83（独立验证集），显著优于传统治疗方案（PCbHP组AUC=0.62），证实模型对ADC的特异性。

结论与意义

科学价值
- 空间生物标志物的突破：首次揭示HER2阳性乳腺癌中TME空间结构（如免疫细胞浸润模式、HER2表达异质性）是ADC疗效的关键决定因素，为精准治疗提供新靶点。
- 临床转化潜力：开发的AI模型仅需常规病理图像即可预测疗效，可推广至其他HER2靶向ADC（如T-DXd）。

应用价值
- 分层治疗指导：HR阴性患者可能受益于免疫联合ADC策略，而HR阳性患者需针对HER2-Lum亚型探索CDK4/6抑制剂等联合方案。

研究亮点

1. 创新方法：结合计算病理学与单细胞空间转录组，首次在ADC研究中系统量化TME空间特征。
   
2. 跨组学验证：通过基因组、转录组和蛋白组数据交叉验证生物标志物的可靠性。
   
3. 临床实用性：模型仅依赖常规病理切片，易于在基层医院推广。
   

局限性
样本量较小（尤其HR阳性亚组），需更大队列验证；HER2聚集性影响ADC耐药的机制需进一步实验探索。

补充说明
研究数据已公开于国家基因组科学数据中心（PRJCA036177），代码详见原文附件。