胶质母细胞瘤中纤维密度与结构脑连接组与肿瘤细胞浸润的相关性研究

作者及机构
本研究由中山大学附属第一医院神经外科的Jia Yang、Xiaowei Zhang、Xinya Gao、Honglin Wu、Xixi Li、Lixuan Yang及通讯作者Nu Zhang共同完成，发表于《Neurosurgery》期刊2023年2月刊。

学术背景
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，其治疗难点在于肿瘤细胞会沿白质（White Matter, WM）纤维束向可识别肿瘤边界外浸润，导致术后复发。传统影像学技术（如MRI）难以直接显示浸润范围，而扩散MRI可通过白质完整性变化间接反映肿瘤侵袭。纤维密度（Fiber Density, FD）和结构脑连接组（Structural Brain Connectome）是评估白质微观结构和神经网络拓扑特征的重要指标。前期研究表明，FD与低级别胶质瘤的肿瘤细胞密度相关，但FD及连接组参数在GBM不同亚区（坏死区、强化肿瘤区、水肿区）中的变化规律及其与肿瘤浸润的关系尚不明确。本研究旨在通过FD和连接组拓扑参数量化GBM亚区的白质破坏程度，探索其与肿瘤细胞浸润的相关性，为手术切除范围提供影像学依据。

研究流程
1. 患者筛选与数据采集
- 纳入标准：单侧GBM初发患者（无中线移位＞3 mm）、术前完成结构MRI（T1/T2/FLAIR/3D-T1增强）和扩散峰度成像（DKI）、无其他颅内病变或手术史。最终纳入25例患者（男15例，女10例）及5名健康对照。
- 影像处理：使用深度学习平台（DeepMedic）自动分割GBM病灶为坏死区（Necrosis）、强化肿瘤区（Contrast-Enhanced Tumor, CET）和水肿区（Edema），并计算水肿比例（Edema Ratio）。

1. 纤维密度分析

   • FD计算：基于多组织约束球面反卷积算法（MRtrix3.0）生成FD图及自然对数转换图（lnFD），通过翻转对侧白质纤维方向作为对照（fd_flip/lnfd_flip）。
     
   • 水肿区分割：根据对侧lnFD均值阈值，将水肿区进一步划分为非强化肿瘤浸润区（Non-Enhanced Tumor, NET）和正常白质区（WM），计算NET比例（NET Ratio）。
     

2. 结构脑连接组重建

   • 全脑纤维追踪：基于概率算法构建全脑纤维束，提取通过各亚区的纤维束，结合Destrieux脑图谱计算连接矩阵。
     
   • 拓扑参数：使用GRETNA工具包计算小世界属性（如聚类系数ACp、最短路径长度ALp）、网络效率（全局效率AEg、局部效率AEloc）及 assortativity（AR）等9项指标，并与健康对照比较。
     

3. 统计分析

   • 采用Spearman相关性分析FD、lnFD、拓扑参数与GBM亚区、NET比例的关系，显著性阈值设为p<0.05（SPSS 26.0）。
     

主要结果
1. FD与GBM亚区的关系
- FD值在坏死区最低（0.18±0.069），CET区次之（0.23±0.065），水肿区最高（0.26±0.060），且坏死区与CET/水肿区差异显著（p=0.007/p<0.001）。lnFD则呈现相反趋势（坏死区1.98±0.302，水肿区1.61±0.201），提示白质破坏程度与肿瘤细胞密度负相关。
- 水肿区中，NET比例平均为58%，且lnFD_edema与NET比例呈强正相关（r=0.92），表明lnFD可有效预测水肿区肿瘤浸润范围。

1. 连接组拓扑变化

   • 拓扑参数ACp、AEg、AEloc、AR在坏死区最低，水肿区最高（如ACp：坏死区0.15±0.089，水肿区0.30±0.034），ALp则递减（坏死区3.76±3.279，水肿区1.04±0.336），显示肿瘤浸润导致网络效率降低、路径延长。
     
   • 水肿比例与CET/坏死区的拓扑参数显著相关（如AEg_necrosis r=-0.62），提示肿瘤负荷影响全脑网络。
     

2. 临床意义

   • NET比例与FD/lnFD的强相关性（如FD_edema r=-0.90）表明，低FD或高lnFD的水肿区需扩大切除以改善预后，这与既往研究（切除50%水肿区可延长生存期）一致。
     

结论与价值
本研究首次系统揭示了FD和结构连接组参数在GBM不同亚区中的梯度变化规律，证实其可量化白质破坏及肿瘤细胞浸润程度。关键科学价值包括：
1. 理论创新：提出lnFD作为水肿区肿瘤浸润的无创标志物，为“功能神经肿瘤学”提供新视角。
2. 临床转化：通过术前影像预测浸润范围，指导个体化手术决策（如扩大水肿区切除），可能改善患者预后。

研究亮点
1. 方法学创新：结合深度学习分割、fixel-based分析和复杂网络理论，建立多模态评估框架。
2. 发现新颖性：首次报道GBM亚区拓扑参数与水肿比例的关联，揭示肿瘤对全脑网络的梯度影响。
3. 应用潜力：lnFD与NET比例的强相关性（r=0.92）使其具备术中导航软件的整合潜力。

局限性
样本量较小（n=25），且缺乏病理验证浸润密度。未来需结合机器学习优化NET分割，并开展纵向研究验证预后价值。

（注：全文术语规范示例：首次出现“纤维密度（Fiber Density, FD）”后，后文统一使用“FD”；“结构脑连接组（Structural Brain Connectome）”后简化为“连接组”。）