学术研究报告：骨关节炎与动脉粥样硬化的共同分子机制探索
本研究由河北医科大学第二医院骨科的金英超（Yingchao Jin）和张华（Hua Zhang）合作完成，发表于BMC Musculoskeletal Disorders期刊2025年第26卷。论文标题为《Comprehensive bioinformatics analysis uncover molecular pathways shared between osteoarthritis and atherosclerosis》，采用知识共享许可协议（CC BY-NC-ND 4.0）开放获取。
科学领域：研究聚焦于骨关节炎（Osteoarthritis, OA）和动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）的交叉学科领域，结合生物信息学、免疫学和分子病理学。
研究动机：
1. 流行病学关联：OA患者常合并AS，两者共病率高达20.9%，且OA可能增加心血管疾病风险，但共同分子机制尚未明确。
2. “骨-血管轴”假说：既往研究提出骨骼与血管系统通过细胞、内分泌和代谢信号双向交互，但具体基因和通路未被系统探索。
3. 技术需求：现有研究多针对单一疾病，缺乏对共病机制的整合分析。
研究目标：
通过生物信息学方法筛选OA与AS的共同差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs），揭示其共享的免疫与炎症通路，并挖掘潜在诊断标志物和治疗靶点。
1. 数据获取与预处理
- 数据集：从基因表达综合数据库（GEO）获取OA数据集（GSE51588，含40例OA和10例健康对照）和AS数据集（GSE100927，含69例AS和35例对照）。
- 差异基因筛选：使用R软件“limma”包，以adj. p < 0.05和|log2FC| > 0.585（1.5倍差异）为阈值，分别筛选OA和AS的DEGs。
2. 共同DEGs鉴定与功能富集
- 韦恩分析：鉴定出91个共同DEGs（48个上调，43个下调）。
- 功能注释：通过GO和KEGG分析发现，这些基因显著富集于病毒响应、细胞外基质组织（Extracellular Matrix Organization）、NF-κB信号通路等，提示免疫炎症反应的核心作用。
3. 蛋白质互作网络（PPI）与枢纽基因筛选
- PPI构建：使用STRING数据库（复合评分>0.4）和Cytoscape软件构建网络，包含59个节点和168条边。
- 枢纽基因识别：通过CytoHubba插件的四种算法（Degree、MCC、Closeness、EPC）交叉验证，最终确定9个枢纽基因：CCR5、IFIT2、MMP1、CXCL9、RSAD2、IFIH1、TNF、IFIT3、TBX21。
4. 多因素调控网络与药物预测
- TF-mRNA网络：基于TRRUST数据库预测转录因子（如STAT1调控TNF），构建调控网络。
- ceRNA网络：通过StarBase和miRanda数据库预测lncRNA-miRNA-mRNA相互作用，揭示基因表达的表观调控机制。
- 药物筛选：从DSigDB数据库筛选出96种靶向枢纽基因的小分子药物（如CCR5拮抗剂Maraviroc）。
5. 诊断效能与免疫浸润分析
- ROC曲线：9个枢纽基因在OA和AS数据集中的AUC值均>0.7（如TNF在AS中AUC=0.958），显示优异诊断潜力。
- 免疫浸润：基于ssGSEA算法发现，OA和AS的免疫细胞浸润谱显著变化，且枢纽基因（如CCR5、CXCL9）与多种免疫细胞（如记忆B细胞、中性粒细胞）呈强相关性。
科学意义：
- 首次通过生物信息学整合分析揭示了OA与AS的共享分子网络，验证了“骨-血管轴”假说的分子基础。
- 9个枢纽基因（如CCR5、TNF）可作为共病诊断标志物和跨疾病治疗靶点。
应用价值：
- 为开发靶向免疫炎症通路的联合疗法（如CCR5抑制剂联合TNF拮抗剂）提供理论依据。
- 提出的ceRNA网络和药物预测结果可加速个性化药物研发。