类型b：学术综述报告

本文由Zhongci Hang、Tong Lei、Zehua Zeng、Shanglin Cai、Wangyu Bi和Hongwu Du*共同完成，作者单位包括北京科技大学大兴研究院（Daxing Research Institute, University of Science and Technology Beijing）和北京科技大学化学与生物工程学院（School of Chemistry and Biological Engineering, University of Science and Technology Beijing）。论文于2021年12月1日在线发表于期刊《Biomedicine & Pharmacotherapy》（2022年145卷，文章编号112343），主题为“肠道菌群组成影响阿尔茨海默病/帕金森病（AD/PD）与癌症风险的反向关联机制”。

核心观点一：AD/PD与癌症存在流行病学上的反向关联，但机制尚不明确
近年流行病学研究显示，AD/PD患者罹患癌症的风险显著降低，反之亦然。例如，AD神经影像计划（ADNI）队列证实多种癌症与AD发病呈负相关；转录组分析发现AD与肺癌的线粒体代谢通路存在反向调控。然而，传统研究未从肠道菌群角度解释这一现象。本文提出假说：肠道菌群可能通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、脂多糖LPS）、肠道屏障功能和激素调控，同时影响AD/PD与癌症的发生发展，从而形成疾病间的拮抗关系。

核心观点二：肠道菌群通过代谢产物双向调控AD/PD与癌症
1. 短链脂肪酸（SCFAs）：由乙酸、丙酸和丁酸组成，能通过激活AMPK通路增强肠道屏障功能，减少结肠癌风险；同时通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）改善神经元记忆功能。动物实验表明，丁酸可降低AD模型小鼠的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，并通过诱导癌细胞凋亡发挥广谱抗癌作用。
2. 脂多糖（LPS）：革兰阴性菌细胞壁成分，在AD中促进神经炎症和Aβ积累，在PD模型中加剧多巴胺能神经元损伤；但在宫颈癌中，LPS通过下调FRA-1蛋白促进癌细胞增殖，体现其“双刃剑”特性。
3. 硫化氢（H₂S）：由肠道菌群代谢半胱氨酸产生，在AD/PD中通过激活NRF2通路发挥神经保护作用，但在卵巢癌、甲状腺癌等肿瘤中，H₂S生成酶CBS的上调会促进癌细胞增殖。
4. 色氨酸代谢物：如吲哚类物质，通过激活芳香烃受体（AHR）减轻神经炎症，但AHR在多种癌症中表现为促癌活性，提示代谢物对两类疾病的相反调控。

核心观点三：特定菌群丰度变化是疾病拮抗的关键媒介
作者筛选出6类同时参与AD/PD与癌症的菌群，分析其丰度变化：
- 双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）：在AD/PD患者中丰度升高（如AD患者双歧杆菌增加，PD患者乳杆菌增加），其抗炎作用可改善神经退行性病变；同时通过激活树突状细胞（DC）和T细胞抑制肿瘤。
- 瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和普雷沃菌（Prevotella）：在AD/PD中丰度降低（如PD患者普雷沃菌减少），其维持肠道屏障的功能缺失可能加剧神经炎症；但在结直肠癌（CRC）、肺癌中丰度升高，通过产生次级胆汁酸促进DNA损伤。
- 布劳特氏菌（Blautia）：在AD患者中丰度升高可能加剧Aβ病理，但其产生的丁酸具有广谱抗癌作用，在CRC患者中丰度反而降低。

核心观点四：肠道屏障与激素的桥梁作用
1. 肠道屏障完整性：AD/PD患者常伴随肠漏（leaky gut），导致LPS等毒素入血引发神经炎症；而癌症患者肠道通透性增加会加速细菌易位，促进慢性炎症和肿瘤进展。维生素D或益生菌干预可修复屏障，同时缓解两类疾病。
2. 肠道激素：
- 胆囊收缩素（CCK）：在AD中高表达可增强认知功能，但在胃肠道癌中促进肿瘤生长。
- 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）：在AD/PD模型中保护神经元，但其受体激动剂可诱导子宫内膜癌细胞凋亡。
- 胃饥饿素（Ghrelin）：与双歧杆菌丰度负相关，对AD/PD有神经保护作用，但在乳腺癌中促进肿瘤发展。

核心观点五：粪菌移植（FMT）的治疗潜力与挑战
FMT在AD小鼠实验中可逆转菌群失调（如增加拟杆菌、减少变形菌），改善认知功能；在PD患者中短期缓解运动症状。癌症领域，FMT通过调节免疫检查点PD-1响应增强黑色素瘤治疗效果。但当前FMT存在疗效短暂、供体筛选困难等问题，作者建议结合菌群测序和抗生素预处理优化方案。

论文价值与意义
本文首次系统阐释了肠道菌群在AD/PD与癌症反向关联中的核心作用，提出“菌群-代谢物-肠脑轴”的多层次调控网络，为跨疾病治疗提供新思路：
1. 科学价值：揭示菌群功能分化的“双效性”（如SCFAs、H₂S），挑战传统单疾病研究范式。
2. 应用前景：基于菌群丰度特征开发FMT个性化方案，或联合代谢产物（如丁酸）设计神经保护-抗癌双功能药物。
3. 创新性：通过整合16S rRNA测序数据（表1-2）和临床队列，建立“菌群功能-疾病风险”预测模型，为后续机制研究奠定基础。

（注：全文引用文献91篇，涵盖2015-2021年前沿成果，包括《Nature》《Science》等多学科研究。）