这篇文档属于类型b：这是一篇发表在*The Lancet Oncology*上的文献综述，由多国多机构的研究团队撰写，主要调研了2018至2021年间60项涉及患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）的单臂肿瘤学研究的现状。以下为报告的详细内容：

作者与机构

本文通讯作者为比利时根特大学（Ghent University）应用数学、计算机科学与统计系的Limin Liu博士，合作作者来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、德国弗莱堡大学（University of Freiburg）、挪威奥斯陆大学医院（Oslo University Hospital）等十余家机构。论文于2023年5月发表于*The Lancet Oncology*，是SISAQOL-IMI（Setting International Standards in Analysing Patient-Reported Outcomes and Quality of Life Data in Cancer Clinical Trials–Innovative Medicines Initiative）联盟的一部分。

主题与背景

近年来，患者报告结局（PROs）在肿瘤学临床研究中日益重要，因其能直接反映患者的症状、功能状态和生活质量。但PROs在随机对照试验（RCTs）中的分析标准已逐步完善，而在单臂研究中的运用仍缺乏规范。本文旨在系统回顾单臂肿瘤学研究中PROs的设计、分析、报告和解释现状，并指出潜在偏倚问题，为后续国际标准制定提供依据。

主要观点与论据

1. PROs在单臂研究中的使用缺乏预设假设与标准化设计

绝大多数研究（58/60，97%）未明确预先设定PRO研究假设，仅13项（22%）将PROs作为主要或共同主要终点。PROs的分析目标（如评估治疗获益或耐受性）、终点定义、缺失数据处理策略差异极大。例如：
- 仅2项研究明确提出假设，其余仅描述性分析PROs。
- 21项研究使用临床重要差异值（Clinically Important Difference）定义应答者，但仅1项研究使用历史对照组进行外部验证。

支持证据：在60项纳入研究中，PROs多作为探索性终点（70%），而非主要终点；分析人群的定义（如是否需基线PRO数据）也各不相同。

2. 单臂PRO分析的潜在偏倚与统计方法局限性

单臂设计无法控制混杂因素（如疾病自然病程、回归均值效应），且缺乏盲法，导致PRO变化难以归因于治疗本身。此外：
- 缺失数据问题：26项研究直接忽略缺失数据（假设为完全随机缺失）；仅6项使用线性混合模型（Linear Mixed Model），4项采用单次插补（如末次观测值结转法）。
- 中间事件（Intercurrent Events）处理不足：如治疗终止、死亡等事件后，仅3项研究明确继续收集PROs；多数研究未讨论死亡后PRO数据的不可测性。

支持证据：35项研究报告了死亡事件，但仅24项提供生存率数据；16项研究讨论选择性研究人群可能限制结果的外推性。

3. 结论倾向性：多数研究支持治疗获益

尽管方法学局限性显著，85%（51/60）的研究仍得出PROs“支持治疗”的结论，具体分为三类：
- 改善型：22项研究报告PROs显著改善（如疼痛评分降低、生活质量提升）。
- 维持型：11项认为PROs未恶化（如神经认知功能保持稳定）。
- 负面结果：仅1项研究明确反对治疗（因PROs未见改善）。

支持论据：研究示例包括：
- 一项儿科白血病研究使用tisagenlecleucel后报告生活质量提升（Laetsch et al., 2019）。
- 骨转移放疗联合热疗研究中，疼痛缓解与生活质量改善相关（Ariyafar et al., 2019）。

论文的价值与意义

1. 推动方法学标准化：首次系统揭示单臂肿瘤学PRO研究的现状，为SISAQOL-IMI联盟制定分析指南提供实证基础。
   
2. 暴露关键问题：如缺失数据处理不当、中间事件忽略、外部对照缺失等，提示未来研究需明确估计目标（Estimand）框架（如ICH E9(R1)）。
   
3. 临床决策参考：尽管结论倾向性明显，但PROs在支持加速审批、罕见病研究中仍有潜力，需平衡方法严谨性与实际需求。
   

亮点与创新性

• 全面性：首次针对单臂肿瘤学PRO研究的系统性综述，涵盖设计、分析到解释的全流程。
  
• 多学科合作：整合统计学、临床流行病学、监管机构（如FDA代表）及患者组织视角。
  
• 国际标准铺垫：直接指导后续SISAQOL-IMI共识制定，填补非随机研究PRO分析空白。
  

其他重要内容

• 数据收集方法：80%研究未说明PRO收集方式（纸质/电子），仅3项使用计算机问卷。
  
• 历史对照的罕见性：仅Santa-Maria等（2018）在乳腺癌研究中采用RCT历史数据对照。
  
• 出版偏倚：作者指出阳性结果可能过度报告，需警惕结论泛化。
  

本文为未来单臂PRO研究提供了改进方向，强调需预先定义假设、规范缺失数据处理、整合外部对照，并透明报告局限性。