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作者与机构
本文由Taylor S. Adams（耶鲁大学医学院肺病、重症与睡眠医学部）、Arnaud Marlier（耶鲁大学医学院神经外科）和Naftali Kaminski（耶鲁大学医学院肺病、重症与睡眠医学部）共同撰写，发表于《Annual Review of Physiology》2023年第85卷，首次在线发布于2022年11月9日。

主题
论文题为《Lung Cell Atlases in Health and Disease》，系统综述了单细胞测序技术在肺细胞图谱研究中的应用，重点探讨了健康与疾病状态下肺细胞组成的动态变化及其生物学意义。

主要观点与论据

1. 单细胞技术的革新推动肺细胞图谱的发展

作者回顾了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术的演进历程，从早期的微阵列技术到高通量测序平台（如Drop-seq、Split-seq）的突破。这些技术通过分子条形码（barcoding）和唯一分子标识符（UMIs）实现了单细胞水平的高通量转录组分析。例如，2013年单细胞测序技术被《Nature Methods》评为“年度方法”，其核心优势在于无需预先假设细胞类型即可解析细胞异质性。肺细胞图谱的构建受益于此，目前已累计分析超过260万个人类肺细胞，覆盖500余例样本（图1c）。

支持证据：
- 引用Tabula Muris和Human Cell Atlas等国际联盟项目，说明跨器官单细胞图谱的标准化趋势。
- 列举技术里程碑（如Fluidigm C1平台首次应用于198个小鼠胚胎肺上皮细胞分析）。

2. 肺细胞多样性与疾病相关的细胞状态转变

肺由超过40种细胞类型组成，其稳态和病理变化通过单细胞图谱得以重新定义。例如：
- 基质细胞（Stromal Cells）：传统标记物（如ACTA2）在肺纤维化中特异性不足，而scRNA-seq发现CTHRC1是更可靠的肌成纤维细胞标志物（图2）。
- 内皮细胞（Endothelial Cells）：发现肺泡特异性气体交换细胞“aerocyte”，其独特表达EDNRB和SOX17，且缺乏凝血相关基因（如VWF）。
- 上皮细胞（Epithelial Cells）：在哮喘中，纤毛细胞异常表达黏蛋白MUC5AC，提示不完全的细胞状态转换（图2）。

支持证据：
- 引用多项研究（如Habermann et al. 2020, Adams et al. 2020）证实IPF（特发性肺纤维化）中“异常基底样细胞（aberrant basaloid cells）”的存在，这些细胞共表达TP63和衰老标志物CDKN2A。
- 新冠肺炎（COVID-19）患者的肺中检测到类似IPF的促纤维化巨噬细胞（SPP1+ MERTK+）。

3. 疾病特异性细胞表型的发现

单细胞图谱揭示了多种疾病的共有病理机制：
- 肺纤维化：病理成纤维细胞与发育期肌成纤维细胞转录谱不同，挑战了传统分类（图2）。
- 慢性阻塞性肺病（COPD）：AT2b亚型（表达HHIP和CA2）功能异常与疾病进展相关。
- 罕见病：淋巴管平滑肌瘤病（LAM）中发现一种新型间质细胞，在肺和子宫中均存在。

支持证据：
- 通过跨疾病比较（如类风湿关节炎和炎症性肠病），发现炎症性髓系细胞的保守特征（CXCL10+ CCL2+）。

4. 技术局限性与未来方向

作者指出当前挑战包括：
- 细胞分类难题：依赖少量标记基因可能导致误判（如ACTA2在肌成纤维细胞中的低特异性）。
- 样本多样性不足：现有数据多来自欧洲人群，需纳入更多种族、环境暴露因素。
- 多组学整合：建议结合空间转录组（spatial transcriptomics）和表观遗传学（如ATAC-seq）提升分辨率。

支持方案：
- 提出建立开放数据库（如IPF Cell Atlas门户网站）以促进数据共享。

论文的价值与意义

1. 科学价值：系统性重构了肺细胞分类框架，揭示了疾病中未被识别的细胞状态，如aerocyte和aberrant basaloid cells。
   
2. 临床意义：为纤维化和COVID-19等疾病的治疗靶点（如CTHRC1、SPP1）提供新依据。
   
3. 方法论贡献：强调多学科协作（生物学、计算科学）在单细胞数据分析中的必要性。
   

亮点：
- 首次整合跨疾病单细胞数据，提出“病理细胞状态”的普适性概念。
- 批判性反思传统标记物的局限性，推动基于全局转录组的细胞定义。

（注：全文约2000字，严格遵循术语翻译规范，如“single-cell RNA sequencing”首次出现译为“单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）”。）