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作者及发表信息

本研究由Daniele Corridoni、Agne Antanaviciute、Tarun Gupta等作者共同完成，他们分别来自英国牛津大学MRC人类免疫学单元、牛津大学约翰·拉德克利夫医院转化胃肠病学单元、日本东京顺天堂大学医学部等多个研究机构。该研究于2020年9月发表在《Nature Medicine》期刊上。

学术背景

本研究聚焦于炎症性肠病（Inflammatory Bowel Diseases, IBD），特别是溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）的病理机制。IBD是一种复杂的免疫介导性疾病，涉及肠道屏障功能障碍、遗传风险因素和微生物群失调。尽管已有研究表明CD8+ T细胞在IBD病理中起重要作用，但其异质性、转录调控机制及效应功能尚未得到全面研究。本研究的目的是通过单细胞转录组学和T细胞受体（TCR）分析，揭示健康人和UC患者结肠中CD8+ T细胞的状态、功能及其在炎症中的动态变化。

研究流程

1. 样本采集与单细胞分离
   研究收集了健康志愿者和UC患者的结肠活检样本，通过胶原酶消化和机械分离获得单细胞悬液。使用流式细胞术分选出CD3+CD8+ T细胞，并进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

2. 单细胞转录组学分析
   采用10x Genomics平台进行单细胞RNA测序，分析了8581个细胞的基因表达数据。通过聚类分析，识别出14个不同的CD8+ T细胞亚群，包括初始T细胞、记忆T细胞、组织驻留记忆T细胞（TRM）、效应T细胞等。

3. 基因本体论（GO）富集分析
   对每个细胞亚群进行GO富集分析，揭示了不同亚群的特定基因表达特征。例如，IL-17通路在双阳性（DP）和IL26+细胞中活跃，而自然杀伤（NK）通路在部分IL26+细胞中显著富集。

4. UC中CD8+ T细胞的重塑
   研究发现，UC患者的CD8+ T细胞亚群结构发生显著变化。例如，TRM样细胞在健康人中占45%，而在UC患者中仅占10%。此外，UC患者中IL26+细胞的比例显著增加，达到18%-29%。

5. 差异表达基因（DEGs）分析
   在UC患者中，鉴定出997个差异表达基因，主要涉及I型和II型干扰素反应、T细胞活化、细胞杀伤等通路。GO富集分析显示，上调基因主要与免疫应答和炎症反应相关。

6. TCR谱分析
   通过单细胞TCR分析，揭示了不同CD8+ T细胞亚群之间的克隆关系。研究发现，TRM细胞在健康人中表现出较高的克隆扩增，而在UC患者中，IL26+细胞表现出显著的克隆扩增。

7. IL-26在急性结肠炎中的作用
   通过构建人源化IL-26转基因小鼠模型，研究发现IL-26在急性结肠炎中具有保护作用。IL-26的表达能够减轻DSS诱导的结肠炎症状，并降低炎症反应。

主要结果

1. CD8+ T细胞的异质性
   研究首次全面揭示了结肠中CD8+ T细胞的异质性，识别出14个不同的亚群，并阐明了它们在健康和UC状态下的功能差异。

2. UC中CD8+ T细胞的重塑
   UC患者的CD8+ T细胞亚群结构发生显著变化，特别是TRM样细胞比例显著下降，而IL26+细胞比例显著增加。

3. IL-26的保护作用
   研究通过小鼠模型证实，IL-26在急性结肠炎中具有保护作用，能够减轻炎症反应和结肠损伤。

结论

本研究通过单细胞转录组学和TCR分析，全面揭示了结肠中CD8+ T细胞在健康和UC状态下的异质性、功能及其在炎症中的动态变化。研究发现，IL-26在急性结肠炎中具有保护作用，为IBD的治疗提供了新的潜在靶点。

研究亮点

1. 首次全面揭示结肠CD8+ T细胞的异质性
   通过单细胞转录组学，研究首次全面揭示了结肠中CD8+ T细胞的异质性及其在健康和UC状态下的功能差异。

2. IL-26的保护作用
   研究通过小鼠模型证实，IL-26在急性结肠炎中具有保护作用，为IBD的治疗提供了新的潜在靶点。

3. 单细胞TCR分析
   通过单细胞TCR分析，研究揭示了不同CD8+ T细胞亚群之间的克隆关系，为理解IBD的病理机制提供了新的视角。

其他有价值的内容

研究还发现，UC患者中IL26+细胞表现出与先天免疫细胞相似的特征，提示这些细胞可能在慢性炎症中发挥调节作用。此外，研究还揭示了IL-26信号通路在IBD中的潜在作用，为未来的研究提供了新的方向。